人類免疫缺陷病毒復制抑制劑的制作方法
【專利說明】人類免疫缺陷病毒復制抑制劑
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時專利申請系列號61/781，315的優先權， 其通過引用整體并入。
[0002] 發明背景 本公開一般地涉及用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染的化合物、組合物和方法。 本公開提供新穎的HIV抑制劑、含有此類化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療HIV 感染的方法。
[0003] 已將人類免疫缺陷病毒（HIV)鑒別為造成獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)的病原 體，該綜合征為特征在于破壞免疫系統且不能排斥危及生命的機會性感染的致命性疾病。 最近統計數據表明，全球有多達3330萬人感染該病毒（UNAIDS R印ort on the Global AIDS Epidemic 2010)。除了已感染的大量個體外，該病毒在繼續蔓延。來自1998年的估算 表明僅在該年就有近600萬例新增感染。同年，與HIV和AIDS相關的死亡有大約250萬。
[0004] 目前有諸多可用于抵抗該感染的抗病毒藥物。這些藥物可基于其所靶向的病毒蛋 白質或其作用模式分類。特別地，沙奎那韋（saquinavir)、諱地那韋（indinavir)、利托那 韋（ritonavir)、奈非那韋（nelfinavir)、阿扎那韋（atazanavir)、達蘆那韋（darunavir)、 安普那韋（amprenavir)、咲山那韋（fosamprenavir)、洛匹那韋（Iopinavir)和替拉那韋 (tipranavir)為由HIV表達的天冬氨酰蛋白酶的競爭性抑制劑。疊氮胸苷（Zidovudine)、 去輕肌苷、司他夫定（stavudine)、拉米夫定（Iamivudine)、扎昔他濱（zalcitabine)、恩曲 他濱（emtricitabine)、替諾福韋（tenofovir)和阿巴卡韋（abacavir)為表現為底物模擬 物以中斷病毒cDNA合成的核苷（酸）逆轉錄酶抑制劑。非核苷逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平 (nevirapine)、地拉韋定（delavirdine)、依法韋侖（efavirenz)和依曲韋林（etravirine) 經由非競爭性（或無競爭）機制抑制病毒cDNA合成。恩夫韋地（Enfuvirtide)和馬拉韋羅 (maraviroc)抑制病毒進入宿主細胞。HIV整合酶抑制劑拉替拉韋（raltegravir，MK_0518， Isentress?)也已經批準用于已接受治療的患者，且已明確，此類抑制劑作為含有不同類別 HIV抑制劑的組合方案的一部分極其有效。
[0005] 單獨使用時，這些藥物可有效地減少病毒復制：然而，該效應僅為暫時的，因為該 病毒容易對所有已知用作單一療法的藥劑產生抗性。另一方面，組合療法已在諸多患者中 證明在減少病毒和抑制抗性出現二者方面皆極其有效。在已廣泛使用組合療法的美國，HIV 相關死亡數目已急劇下降（Palella，F. J. ;Delany，K. M. ;Moorman，A. C. ;Loveless，M. 0. ;Furher，J. ;Satten，G. A. ;Aschman，D. J. ;Holmberg，S. D. N. Engl. J. Med. 1998， 853-860)。
[0006] 遺憾的是，并非所有患者皆對此療法有反應，且此療法對大量患者無效。實際上， 初步研究表明，在抑制性組合中至少一種藥物最終對大約30-50%的患者無效。治療無效在 多數情況下為由于出現病毒抗性所致。病毒抗性進而為由以下原因組合所致：感染過程期 間HIV-I的復制速率、與病毒聚合酶相關的相對較高的病毒突變率和HIV感染個體在服用 其規定藥劑時沒有堅持使用。很明顯，需要新的抗病毒劑，其優選具有抵抗已經對當前經批 準藥物具有抗性的病毒的活性。其他重要因素包括較許多當前經批準的藥物改善的安全性 和更便利的給藥方案。
[0007] 已經公開了抑制HIV復制的化合物。參見W02007131350、W02009062285、 W02009062288、 W02009062289、 W02009062308、 W02010130034、 W02010130842、 TO2011015641、TO2011076765、TO2012003497、TO2012003498、TO2012033735、TO2012065963 和 TO2012066442。
[0008] 本發明提供技術優點，例如所述化合物為新穎的且可用于治療HIV。另外，所述化 合物在例如以下一個或多個方面為醫藥用途提供優點：其作用機制、結合、抑制功效、靶標 選擇性、溶解性、安全特性或生物利用度。
[0009] 發明描述 本發明包括式I化合物，包括藥學上可接受的鹽，其藥物組合物及其在抑制HIV整合酶 和治療感染HIV或AIDS的那些中的用途。
[0010] 本發明的一個方面為式I化合物
其中： R1為氫或烷基； R2為氫或烷基； R3為氫、烷基或鹵素； X1 為-CONH-、-CONHCH 2C0-、-CONHCH2C (OH) H-或-NH-; X2不存在或為芐基，其中所述芐基可被0-3個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代 烷氧基的取代基取代； X3為〇或不存在，當X 2不存在時； X4為亞烷基或亞烯基； X5為〇或不存在；且 X6為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高嗎啉 基，且被0-3個鹵素或烷基取代基取代； 或X6為苯基或噁嗪基且被0-3個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取 代基取代； 或其藥學上可接受的鹽。
[0011] 本發明的另一方面為式I化合物，其中R1為氫或烷基；R2為氫或烷基；R 3為氫、烷 基或鹵素；X1為-CONH-或-NH-;X2不存在或為芐基，其中所述芐基可被0-3個選自鹵素、 烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代；X3為〇或不存在，當X2不存在時；X 4為 亞烷基或亞烯基；X5為0或不存在；X6為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、 高哌啶基、高哌嗪基或高嗎啉基，且被0-3個鹵素或烷基取代基取代；或X 6為苯基或噁嗪基 且被0-3個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代；或其藥學上可 接受的鹽。
[0012] 本發明的另一方面為式I化合物，其中R1為烷基；R2為烷基；R 3為氫；X1 為-CONH-或-NH-;X2不存在或為芐基，其中所述芐基可被0-3個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、 烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代；X 3為0或不存在，當X 2不存在時；X 4為亞烷基或亞烯 基；X5為0或不存在；且X6為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、 高哌嗪基或高嗎啉基，且被0-3個鹵素或烷基取代基取代；或X 6為苯基或噁嗪基且被0-3個 選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代；或其藥學上可接受的鹽。
[0013] 本發明的另一方面為式I化合物，其中R1為烷基；R2為烷基；R 3為氫；X1 為-CONH-或-NH- ;X2不存在或為芐基，其中所述芐基可被0-1個鹵素取代基取代；X 3為0 或不存在，當X2不存在時；X4為亞烷基或亞烯基；X 5為0或不存在；且X6為被0-1個烷基取 代基取代的哌啶基；或X6為被0-1個鹵素取代基取代的苯基或噁嗪基；或其藥學上可接受 的鹽。
[0014] 本發明的另一方面為式I化合物，其中R1為烷基，R2為烷基，且R3為氫。
[0015] 本發明的另一方面為式I化合物，其中X1為-C0NH-。
[0016] 本發明的另一方面為式I化合物，其中X1為-NH-。
[0017] 本發明的另一方面為式I化合物，其中X2為被0-3個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、 烷氧基和鹵代烷氧基的取代基取代的芐基；且X3為〇或不存在。
[0018] 本發明的另一方面為式I化合物，其中X2和X 3不存在。
[0019] 本發明的另一方面為式I化合物，其中X4為亞丙基、亞丙烯基、亞丁基、亞丁烯基、 亞戊基或亞戊烯基。
[0020] 任何變量（包括R1、R2、R3、X 1、X2、X3、X4、X5和X 6)的任何范圍可與變量的任何其它 情況的范圍獨立地使用。
[0021] 除非另有說明，否則這些術語具有以下含義。"烷基"意指由1至6個碳構成的直 鏈或支鏈烷基。"烯基"意指具有至少一個雙鍵的由2至6個碳構成的直鏈或支鏈烷基。"亞 烷基"意指由1至8個碳構成的直鏈或支鏈的二價烷基。"亞烯基"意指具有至少一個雙鍵 的由2至8個碳構成的直鏈或支鏈二價烯烴基。"環烷基"意指由3至7個碳構成的單環系 統。"羥基烷基"、"烷氧基"和具有取代烷基基團的其他術語包括對于烷基基團，由1至6個 碳原子構成的直鏈和支鏈異構體。"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。"鹵素"包括由鹵素限定的 取代基中所有單鹵素取代至全鹵素取代的鹵化異構體，例如，"鹵代烷基"和"鹵代烷氧基"、 "鹵代苯基"和"鹵代苯氧基"。"芳基"包括碳環和雜環芳香族取代基。通過化學繪圖所說明 的欲鍵合至多環系統（例如二環系統）上的可變位置的取代基意在表示鍵合至該環上其被 繪制所欲連接之處。括號內和多括號內術語意欲向本領域技術人員闡明鍵合關系。例如， 諸如（(R)烷基）的術語表示進一步被取代基R取代的烷基取代基。
[0022] 本發明包括化合物的所有藥學上可接受的鹽形式。藥學上可接受的鹽為其中抗衡 離子不會顯著地促成化合物的生理活性或毒性且因此起到藥理學等效物的作用的那些。這 些鹽可根據常見有機技術采用市售試劑制得。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、 苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、 碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石 酸鹽、甲苯磺酸鹽和昔萘酸鹽（xinofoate)。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、Ν，Ν'-雙芐基 乙撐二胺（benzathine)、鉍、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4-苯基環己胺、哌 嗪、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅。
[0023] 本發明一些化合物以立體異構形式存在。本發明包括化合物的所有立體異構形 式，包括對映異構體和非對映異構體。制備和分離立體異構體的方法是本領域已知的。本 發明包括化合物的所有互變異構形式。本發明包括阻轉異構體和旋轉異構體。
[0024] 本發明意欲包括出現于本化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原 子序數但不同質量數的那些原子。作為一般實例且并不限于此，氫的同位素包括氘和氚。碳 的同位素包括 13C和14C。同位素標記的本發明化合物通常可通過本領域技術人員已知的常 規技術來制備，或可通過與本文中所述方法類似的方法使用同位素標記的適當試劑代替另 外采用的未標記試劑來制備。此類化合物可具有多種潛在用途，例如作為測定生物活性中 的標準物和試劑。在穩定同位素的情況下，此類化合物可具有有利地修改生物學、藥理學或 藥物代謝動力學性質的潛力。
[0025] 生物學方法 辦蜜廣攸。構造重組NL-Rluc病毒，其中用海腎熒光素酶基因替代 來自NL4-3的nef基因片段。通過兩種質粒pNLRLuc和pVSVenv的共轉染來制備NL-RLuc 病毒。pNLRLuc含有克隆至/VyII位點的pUC18中的NL-Rluc DNA，而pVSVenv含有連接 至LTR啟動子的VSV G蛋白的基因。根據制造商使用來自Invitrogen(Carlsbad，CA)的 LipofectAMINE PLUS試劑盒，在293T細胞中，以pNLRLuc對pVSVenv的1:3比率進行轉染， 并在MT-2細胞中滴定所生成的假型病毒。對于易感性分析，在化合物存在下使用經過滴定 的病毒來感染MT-2細胞，并在5天培育后，對細胞進行處理并由熒光素酶的表達量定量病 毒生長。這提供了定量病毒生長程度且因此定量測試化合物的抗病毒活性的簡單且容易的 方法。使用來自Promega(Madison，WI)的Dual Luciferase試劑盒定量焚光素酶。
[0026] 在經過連續稀釋的化合物存在下進行培育，測定病毒對化合物的易感性。通過 使用指數形式的中值效應方程式來計算50%有效濃度（ECJ，其中（Fa) = 1/[1+ (ED50/ 藥物濃度）m] (Johnson VA，Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV TfesearcA. ed. Aldovini A，Walker BD. 71-76. New York :Stockton Press. 1990)。在以 下三種血清條件下評估化合物的抗病毒活性：10% FBS、15mg/ml人類血清白蛋白/10% FBS 或40%人類血清/5% FBS，并使用來自至少2次實驗的結果來計算EC5。值。結果示于表1 中。
[0027] 表 L
[0028] 藥物組合物和使用方法
本發明化合物抑制HIV復制。因此，本發明的另一方面為治療人類患者的HIV感染的方 法，其包括給予治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體。
[0029] 本發明的另一方面為式I化合物在制造用于治療AIDS或HIV感染的藥物中的用 途。
[0030] 本發明的另一方面為治療人類患者的HIV感染的方法，其包括給予治療有效量的 式I化合物或其藥學上可接受的鹽與治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的 其他藥劑，該其他藥劑選自：核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋 白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV吸附抑制劑（HIV attachment inhibitor)、CCR5抑制劑、 CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整合酶抑制劑。
[0031] 本發明的另一方面為其中該藥劑為核苷HIV逆轉錄酶抑制劑的方法。
[0032] 本發明的另一方面為其中該核苷HIV逆轉錄酶抑制劑為選自以下的方法：阿巴卡 韋、去輕肌苷（didanosine)、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎昔他濱和疊氮胸 苷或其藥學上可接受的鹽。
[0033] 本發明的另一方面為其中該藥劑為非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑的方法。
[0034] 本發明的另一方面為其中該非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑為選自地拉韋定、依法韋 侖和奈韋拉平或其藥學上可接受的鹽的方法。
[0035] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV蛋白酶抑制劑的方法。
[0036] 本發明的另一方面為其中該HIV蛋白酶抑制劑為選自以下的方法：安普那韋、阿 扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和呋山那韋或其藥學上可接受 的鹽。
[0037] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV融合抑制劑的方法。
[0038] 本發明的另一方面為其中該HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249或其藥學上可 接受的鹽的方法。
[0039] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV吸附抑制劑的方法。
[0040] 本發明的另一方面為其中該藥劑為CCR5抑制劑的方法。
[0041] 本發明的另一方面為其中該CCR5抑制劑為選自以下的方法：Sch-C、Sch-D、 TAK-220、PR0-140和UK-427, 857或其藥學上可接受的鹽。
[0042] 本發明的另一方面為其中該藥劑為CXCR4抑制劑的方法。
[0043] 本發明的另一方面為其中該CXCR4抑制劑為AMD-3100或其藥學上可接受的鹽的 方法。
[0044] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV出芽或成熟抑制劑的方法。
[0045] 本發明的另一方面為其中該出芽或成熟抑制劑為PA-457或其藥學上可接受的鹽 的方法。
[0046] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV整合酶抑制劑的方法。
[0047] 本發明的另一方面為包含治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽與至 少一種用于治療AIDS或HIV感染的其他藥劑和藥學上可接受的載體的藥物組合物，該其他 藥劑選自：核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV 融合抑制劑、HIV吸附抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑和HIV整 合酶抑制劑。
[0048] 本發明的另一方面為其中該藥劑為核苷HIV逆轉錄酶抑制劑的組合物。
[0049] 本發明的另一方面為其中該核苷HIV轉錄酶抑制劑為選自以下的組合物：阿巴卡 韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、扎昔他濱和疊氮胸苷或其藥學上 可接受的鹽。
[0050] 本發明的另一方面為其中該藥劑為非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑的組合物。
[0051] 本發明的另一方面為其中該非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑為選自地拉韋定、依法韋 侖和奈韋拉平或其藥學上可接受的鹽的組合物。
[0052] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV蛋白酶抑制劑的組合物。
[0053] 本發明的另一方面為其中該HIV蛋白酶抑制劑為選自以下的組合物：安普那韋、 阿扎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和呋山那韋或其藥學上可接 受的鹽。
[0054] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV融合抑制劑的組合物。
[0055] 本發明的另一方面為其中該HIV融合抑制劑為恩夫韋地或T-1249或其藥學上可 接受的鹽的組合物。
[0056] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV吸附抑制劑的組合物。
[0057] 本發明的另一方面為其中該藥劑為CCR5抑制劑的組合物。
[0058] 本發明的另一方面為其中該CCR5抑制劑為選自以下的組合物：Sch_C、Sch-D、 TAK-220、PR0-140和UK-427, 857或其藥學上可接受的鹽。
[0059] 本發明的另一方面為其中該藥劑為CXCR4抑制劑的方法。
[0060] 本發明的另一方面為其中該CXCR4抑制劑為AMD-3100或其藥學上可接受的鹽的 方法。
[0061] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV出芽或成熟抑制劑的組合物。
[0062] 本發明的另一方面為其中該出芽或成熟抑制劑為PA-457或其藥學上可接受的鹽 的組合物。
[0063] 本發明的另一方面為其中該藥劑為HIV整合酶抑制劑的組合物。
[0064] "組合"、"共同給藥"、"同時"和類似術語在提及給予式I化合物與至少一種抗HIV 劑時意指，所述組份為組合抗逆轉錄病毒療法或高效抗逆轉錄病毒療法（HAART)的一部 分，如AIDS和HIV感染領域從業者所理解的。
[0065] "治療有效的"意指提供有意義的患者益處所需的藥劑量，如AIDS和HIV感染領域 從業者所理解的。一般而言，治療目標為病毒負荷的抑制、免疫功能的恢復和保持、生活質 量的改善以及HIV相關發病率和死亡率的降低。
[0066] "患者"意指感染HIV病毒且適于療法的人，如AIDS和HIV感染領域從業者所理解 的。
[0067] "治療"、"療法"、"治療方案"、"HIV感染"、"ARC"、"AIDS"和相關術語為如AIDS和 HIV感染領域從業者所理解那樣使用。
[0068] 本發明化合物通常以藥物組合物的形式給予，其包括治療有效量的式I化合物或 其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，且可含有常規賦形劑。治療有效量為提供有 意義的患者益處所需的量。藥學上可接受的載體為具有可接受的安全特性的那些常規已知 載體。組合物涵蓋所有常見固體和液體形式，包括膠囊、片劑、錠劑和粉末以及液體懸浮液、 糖漿劑、酏劑和溶液。組合物為使用常見配制技術制得，且通常將常規賦形劑（諸如粘合劑 和濕潤劑）和溶媒（諸如水和醇）用于組合物。參見，例如，/ 3AsiTffigceizii 第 17 版，Mack Publishing 公司，Easton，PA(1985)。
[0069] 固體組合物通常以劑量單位配制且優選為提供約1-1000 mg活性成分/劑量的組 合物。劑量的一些實例為I mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg和1000 mg。通常，其他抗逆 轉錄病毒劑將以類似于該臨床上所用類別的藥劑的單位范圍存在。通常，此為〇. 25-1000 mg/單位。
[0070] 液體組合物通常在劑量單位范圍中。通常，液體組合物將在1-100 mg/mL的單位 劑量范圍中。劑量的一些實例為I mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL和100 mg/mL。通 常，其他抗逆轉錄病毒劑將以類似于該臨床上所用類別的藥劑的單位范圍存在。通常，此為 1-100 mg/mL〇
[0071] 本發明涵蓋所有常規給藥模式；優選為口服和腸胃外方法。通常，給藥方案將類似 于臨床上所用的其他抗逆轉錄病毒劑。通常，日劑量將為每天1-100 mg/kg體重。通常，口 服需要較多化合物且腸胃外需要較少化合物。然而，具體給藥方案將由醫師利用合理的醫 學判斷來確定。
[0072] 本發明也涵蓋其中化合物為以組合療法給予的方法。即，該化合物可結合可用于 治療AIDS和HIV感染的其他藥劑但與其分開使用。這些藥劑中的一些包括HIV吸附抑制 劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄 酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、出芽和成熟抑制劑、免疫調節劑 和抗感染劑。在這些組合方法中，式I化合物通常將結合其他藥劑以每天1-100 mg/kg體 重的日劑量給予。其他藥劑通常將以治療所用量給予。然而，具體給藥方案將由醫師利用 合理的醫學判斷來確定。
[0073] 合成方法 本發明化合物可通過各種本領域已知方法（包括以下方案和具體實施方案部分中的 那些）制備。合成方案中所示的結構編號和變量編號與權利要求書或說明書中其余部分中 的結構或變量編號不同且不應與其混淆。方案中的變量僅意欲說明如何制備一些本發明化 合物。本公開并不限于上述說明性實施例且應在所有方面將實施例視為說明性的而非限制 性的，參照隨附權利要求書，而非上述實施例，且因此意欲涵蓋屬于權利要求書等效的含義 和范圍內的所有變化。
[0074] 用于方案和實施例中的縮寫通常依照本領域所用慣例。用于說明書和實施例中的 化學縮寫定義如下："KHMDS"為雙（三甲基甲硅烷基）氨基鉀；"DMF"為N，N-二甲基甲酰 胺；"HATU"為0- (t-氮雜苯并三唑-1-基）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲鑰六氟磷酸鹽；"MeOH"為 甲醇；"Ar"為芳基；"TFA"為三氟乙酸；"DMS0"為二甲基亞砜；"h"為小時；"rt"為室溫或 保留時間（上下文會規定）；"min"為分鐘；"EtOAc"為乙酸乙酯；"THF"為四氫呋喃；"Et 20" 為乙醚；"DMAP"為4-二甲基氨基吡啶；"DCE"為1,2-二氯乙烷；"ACN"為乙腈；"DME"為 1，2-二甲氧基乙烷；"HOBt "為1-羥基苯并三唑水合物；和"DIEA"為二異丙基乙胺。
[0075] 本文所用縮寫定義如下：" I X "為一次，"2 X "為兩次，"3 X "為三次，"。C "為攝 氏度，"eq" 為當量（equivalent 或 equivalents)，"g" 為克（gram 或 grams)，"mg" 為毫 克（milligram 或 milligrams), L" 為升（liter 或 liters)，''mL" 為毫升（milliliter 或 milliliters)，" μ L"為微升（microliter 或 microliters)，"N"為當量濃度（normal)，"M" 為摩爾，"mmol"為毫摩爾（millimole或millimoles)，"atm"為大氣壓，"psi"為鎊/平方 英寸，"cone. "為濃，"sat"或"sat，d"為飽和，"MW"為分子量，"mp"為熔點，"ee"為對映 異構體過量，"MS"或"Mass Spec"為質譜法，"ESI"為電噴霧離子化質譜法，"HR"為高分辨 率，" HRMS "為高分辨質譜法，" LCMS "為液相色譜質譜法，" HPLC "為高壓液相色譜，" RP HPLC " 為反相HPLC，"TLC"或"tic"為薄層色譜，"NMR"為核磁共振光譜法，"1!!"為質子，" δ "為 德耳塔（delta)，"s"為單峰，"d"為雙峰，"t"為三重峰，"q"為四重峰，"m"為多重峰，"br" 為寬峰，"Hz"為赫茲，且" α "、" β "、1"、"5"、1"和"2"為本領域技術人員熟悉的立體化 學標號。
[0076] -些化合物可根據方案I自適當取代的雜環I-I合成，化合物I-I和1-2可商購 獲得或通過本領域已知反應合成。中間體1-3可通過本領域已知或如下文實施例中所述的 程序使用化合物I-I和化合物1-2制備。中間體1-3可使用本領域技術人員已知的條件經 由中間體1-4轉化成中間體1-5。中間體1-5可通過本領域已知反應（包括Davis氧化） 氧化成中間體]>6。中間體1-6可通過已知條件（包括Dess-Martin氧化）氧化成中間體 1-7。中間體1-7可使用已知條件在催化手性配體存在下還原成手性中間體1-8。中間體 1-8可通過已知條件（包括乙酸叔丁酯和高氯酸）轉變成中間體1-9。使用本領域已知條 件（包括Suzuki偶聯）將芳基依序偶聯至中間體1-9可提供中間體10和11。硼酸酯或硼 酸偶聯試劑可商購獲得或通過本領域已知反應制備（例如，PCT申請W020090662285)。中 間體I-Il可通過本領域已知條件（包括閉環復分解）轉變成中間體1-12。中間體1-12的 水解將提供產物1-13,所述產物1-13可使用本領域已知條件轉變成1-14。
[0077] 方案 I.
中間體1-6可通過本領域已知方法轉化成最終化合物II-5和11-6,如方案II中所概 述。
[0078]方案 II
中間體II-4可通過本領域已知方法轉化成最終化合物III-4和111-5,如方案III中 所概述。
[0079]方案 III 外，
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[0080] 通過本領域技術人員已知的方法藉由正相柱色譜在硅膠柱上使用適當溶劑系統 來純化本文所述的化合物。通過梯度洗脫在C18制備型柱（5 μπι)上使用流動相A:9:l H2O/乙腈（含有10 mM NH4OAc)和流動相B :A :9:1乙腈/H2O (含有10 mM NH4OAc)或流動 相 A :95:5 H20/Me0H (含有 20 mM NH4OAc)和流動相 B :95:5 Me0H/H20(含有 20 mM NH4OAc) 來實施此實驗部分中所提及的制備型HPLC純化。