選擇性cdk4/6抑制劑的固態形式的制作方法
【專利說明】選擇性CDK4/6抑制劑的固態形式
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請主張2013年2月21日提交的美國臨時申請第61/767, 761號的優先權利 益，以引用的方式將該臨時申請的全文并入本申請中。
[0003] 本發明的領域
[0004] 本發明涉及具有改良的理化性質的6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌 嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的游離堿。本發明還涉及包 含該游離堿的藥物組合物及劑型、以及制備所述化合物、組合物及劑型的方和使用所述化 合物、組合物及劑型用于治療細胞增生疾病（諸如癌癥）的方法。
[0005] 本發明的背景
[0006] 化合物6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮（本申請中亦被稱為"化合物1"）可以下示結構表示：
[0007]
[0008] 且也被稱為帕泊西力（palbociclib)或PD-0332991。化合物1為CDK4及CDK6的 有效且選擇性抑制劑。
[0009] 化合物1及其藥學上可接受的鹽公開于國際專利公開文本第W0 2003/062236 號及美國專利第6, 936, 612號、7, 208, 489號及7, 456, 168號中，它們描述了化合物1的 鹽酸鹽的制備。國際專利公開文本第W0 2005/005426號及美國專利第7, 345, 171號及 7, 863, 278號描述了化合物1的游離堿及不同一酸及二酸加成鹽的制備，包括羥乙磺酸 鹽的多晶型形式。制備化合物1的一羥乙磺酸鹽的方法描述于國際專利公開文本第W0 2008/032157號及美國專利7, 781，583號中。以全文引用方式將前述各參考文獻的全部內 容并入本申請中。
[0010] 雖然化合物1為有效且具選擇性的⑶K4/⑶K6抑制劑，但其以游離堿形式的使用 對藥物開發顯示出挑戰。由傳統鹽斷裂程序所提供的游離堿（例如在W0 2005/005426的實 施例4中）非常容易產生靜電且形成小的初級粒子，該初級粒子聚結成大的、硬的聚結物， 該聚結物難以通過篩分分散且不適于進一步開發。本發明提供具有較大原生粒徑的化合物 1游離堿，其證實有改良的理化性質及制備性質。
[0011] 本發明概述
[0012] 化合物1，即6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的游離堿可以一種或多種多晶型形式存在，包括A型 和B型，其中A型為更穩定的晶型。該游離堿可為無水的或可含有不同量的水或一種或多 種溶劑。
[0013] 本發明提供化合物1的結晶游離堿，其具有比通過本領域中所述的傳統鹽斷裂方 法所提供的游離堿更大原生粒徑、極大減少的比表面積及更低的表面能測量值。本申請中 公開的大粒徑化合物1游離堿可通過多種方法區分。
[0014] 本發明的多晶型及固體形式可通過粉末X射線衍射測定法（PXRD)、固態 NMR(SSNMR)、差示掃描量熱法（DSC)、振動光譜法（例如IR及拉曼光譜法）、偏振光顯微術 (PLM)、掃描電子顯微術（SEM)、熱載臺光學顯微術、電子晶體學、單晶X射線衍射法、定量分 析、粒徑分析（PSA)(例如，粒徑、粒徑分布（PSD)及粒子形狀）、比表面積（SSA)分析、表面 能分析（例如反氣相色譜法或IGC)、溶解度研究及溶出度研究或這些技術的組合來辨別。
[0015] -方面，本發明提供具有彡2平方米/克的比表面積的6-乙酰基-8-環戊 基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的結 晶游離堿。在一些實施方案中，所述游離堿具有< 1平方米/克的比表面積。
[0016] 在優選的實施方案中，化合物1的結晶游離堿為該游離堿的A型多晶型。在一 些這樣的實施方案中，所述結晶游離堿具有包含在衍射角（2 0)10. 1±0. 2的峰的PXRD 圖案。在其它這樣的實施方案中，所述結晶游離堿具有包含在衍射角（2 0)8. 0±0. 2及 10. 1±0. 2的峰的PXRD圖案。在再其它實施方案中，所述結晶游離堿具有包含在衍射角 (2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2及11. 5±0. 2的峰的PXRD圖案。在另外的實施方案中，所述結 晶游離堿具有包含在衍射角（2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2、10. 3±0. 2及11. 5±0. 2的峰的 PXRD圖案。在另外的實施方案中，所述結晶游離堿具有包含在與圖1中所示實質上相同的 衍射角（2 0 )的峰的PXRD圖案。
[0017] 在一些實施方案中，化合物1的結晶游離堿（A型）具有包含以下共振（ppm)值的 13C固態NMR(ssNMR)光譜：12. 5ppm±0. 2ppm。在其它實施方案中，所述結晶游離堿具有包含 以下共振（ppm)值的13C固態NMR光譜：12. 5ppm及112. 4ppm±0. 2ppm。在另外的實施方案 中，所述結晶游離堿具有包含以下共振（ppm)值的13C固態NMR光譜：或12. 5ppm、112. 4ppm 及 143. 2ppm±0. 2ppm。
[0018] 在本申請中所述的一些實施方案中，通過粒徑分析辨別本發明的化合物1游離 堿。在一些這樣的實施方案中，所述結晶游離堿具有約5微米至約150微米，優選約10微 米至約100微米，或更優選約15微米至約80微米的原生粒徑。在其它這樣的實施方案中， 所述結晶游離堿具有特征如下所示的原生粒徑分布：（i)約5微米至約10微米的D10值； (ii)約10微米至約45微米的D50值；或（iii)約30微米至約125微米的D90值；或（i)、 (ii)及（iii)的組合。在另外的實施方案中，所述結晶游離堿具有（D90-D10)/D50為約2 至約3的原生粒徑分布比。在另外的實施方案中，所述結晶游離堿具有約15微米至約125 微米的體積平均直徑（D[4, 3])。
[0019] 在一些實施方案中，化合物1的結晶游離堿為無水的。在其它實施方案中，化合物 1的結晶游離堿為溶劑合物，特別是水合物。
[0020] 在其它方面，本發明提供一種包含根據本發明的具有大原生粒徑的化合物1的結 晶游離堿，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。經常地，該藥物組合 物包含所述游離堿的A型多晶型。
[0021] 本發明另外提供包含本發明的所述藥物組合物的膠囊。在一些這樣的實施方案 中，所述膠囊包含〇. 1至200毫克及優選25至150毫克的化合物1游離堿（優選A型多晶 型），其具有如本申請中所述的大原生粒徑。
[0022] 在其它方面，本發明提供一種治療哺乳動物（優選人類）的癌癥的方法，其包括對 所述哺乳動物給予治療有效量的本發明藥物組合物。所述治療方法可以另外包括與一種或 多種額外治療劑聯合給予化合物1。
[0023] 在其它方面，本發明提供用于制備如本申請中所述的具有大原生粒徑的化合物1 游離堿的方法。一種方法包括將小粒徑的化合物1游離堿溶解于第一溶劑與第二溶劑的混 合物中并加熱以獲得溶解，冷卻至適當溫度，提供化合物1游離堿（A型）的晶種，接著結晶 以提供大粒徑的化合物1游離堿。該方法中所使用的小粒徑游離堿可從傳統鹽斷裂程序， 例如通過中間體乙烯基醚的酸水解分離，以提供酸加成鹽，接著堿化，如實施例5中所述。 另一種方法包括中間體乙烯基醚于水與第一溶劑的混合物中的酸水解，其可能需要加熱以 獲得溶解，添加第二溶劑及堿化以提供包含在原位產生的游離堿的第二混合物，視需要加 熱以獲得溶解并餾出水，并在適當溫度下提供化合物1游離堿（A型）的晶種，然后結晶以 提供具有大原生粒徑的化合物1游離堿。本發明另外提供通過這些方法制備的化合物1游 離堿，其具有本申請中所述的性質。
[0024] 在上述各方法中，所述第一溶劑為醇且所述第二溶劑為芳族溶劑。適用的醇包括 但不局限于相對高沸點的醇，諸如正丁醇、叔丁醇、正丙醇、戊醇、1，4-丁二醇或丙二醇等。 適用的芳族溶劑包括但不局限于茴香醚、1，3, 5-三甲苯、間二甲苯、氯苯、吡啶等。為了提高 收率，所述方法可包括加熱或冷卻至高于或低于室溫的溫度。通常，所述反應混合物可被加 熱至約30°C至約150°C的溫度，更通常為約50°C至約120°C的溫度以獲得溶解。在結晶期 間，可能需要將所述反應混合物冷卻至室溫或低于室溫的溫度，例如介于約〇°C與約30°C 之間，優選約5°C、約10°C、約15°C或約20°C。
[0025] 這些及其它方面和實施方案通過本申請中所提供的詳細描述進一步說明。本申請 中所述的各實施方案可與本申請中所述的未與其所結合的實施方案抵觸的任何其它實施 方案結合。
[0026] 附圖簡要說明
[0027] 圖1顯示化合物1游離堿（A型多晶型）的PXRD圖案。
[0028] 圖2顯示化合物1游離堿（A型多晶型）的碳CPMAS光譜。星號所標記的峰為旋 轉邊帶。
[0029] 圖3顯示化合物1游離堿（B型多晶型）的PXRD圖案。
[0030] 圖4顯示化合物1游離堿（B型多晶型）的碳CPMAS光譜。星號所標記的峰為旋 轉邊帶。
[0031] 圖5顯示化合物1游離堿API(A型多晶型，從40%n-BuOH/茴香醚再結晶）的掃 描電子顯微術（200倍放大倍率）圖像。
[0032]圖6顯示化合物1游離堿API(A型多晶型，從標準游離堿化程序分離）的掃描電 子顯微術（1500倍放大倍率）圖像。
[0033]圖7顯示化合物1游離堿API(A型多晶型，從40%n-BuOH/茴香醚再結晶）的粒 徑分布。
[0034]圖8顯示化合物1游離堿API(A型多晶型，從標準游離堿化程序分離）的粒徑分 布。
[0035]圖9顯示化合物1游離堿API(A型多晶型，從40%n-BuOH/茴香醚再結晶）的偏 振光顯微術（PLM) (200倍）圖像。
[0036] 本發明的詳細說明
[0037] 參考以下詳細說明及本申請中所包括的實施例可更容易理解本發明。應理解此處 所使用的術語僅為了說明特定實施方案，并非想限制。另外應理解，除非本申請中特別界 定，否則本申請中所使用的術語應被給予其在相關技術領域中已知的傳統意義。
[0038] 如本申請中所使用，除非另外指示，否則單數形"a"、"an"及"the"包括復數指代。 例如，"a"取代基包括一個或多個取代基。
[0039] 如本申請中所使用的，術語"約"意指在某一值（諸如所述的濃度范圍、時段、分子 量、粒徑、溫度或pH)的統計學意義范圍內。此范圍可在一數量級內，通常在所指示值或范 圍的20 %內，更常在10 %內，及更常在5 %內。有時候，這類范圍可在用于測量和/或測定 給定值或范圍的標準方法的一般實驗誤差內。通過術語"約"包含的容許偏差將視所研究 的特定系統而定，而且本領域普通技術人員可輕易地理解。無論何時在本申請中引用某一 范圍時，在該范圍內的每個整數全部亦被視為本發明的實施方案。
[0040] 如本申請中所使用，除非另外指示，否則術語"異常細胞生長"是指不依賴于正常 調節機制（例如失去接觸抑制）的細胞生長。"異常細胞增生疾病"是特征為異常細胞生長 的疾病，諸如癌癥。
[0041] 術語"癌癥"包括實體腫瘤及血液學惡性病二者。癌癥包括但不局限于乳腺癌、卵 巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睪丸癌、胰腺癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌 (例如，腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌（例如，骨肉瘤）、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞 神經系統癌癥、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、桿狀癌、角質棘皮瘤、表 皮樣癌、精細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤（例如，脂質肉瘤）、膀胱癌、肝癌（例如，肝細胞癌）、腎 癌（例如，腎細胞癌）、骨髓樣障礙（例如，AML、CML、骨髓發育不良綜合征及前髓細胞性白 血病）及淋巴樣障礙（例如，白血病、多發性骨髓瘤、外膜細胞淋巴瘤、ALL、CLL、B細胞淋巴 瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤）。
[0042]短語"藥學上可接受的"是指在合理醫學判斷范圍內適于與患者的組織接觸而無 過度毒性、刺激、過敏反應等、相稱地具有合理益處/風險比且對其所計劃的用途有效的物 質。
[0043]如本申請中所使用，術語"哺乳動物"可為人類或非人類哺乳動物（例如，狗、貓、兔、大鼠、小鼠、馬、猴、其它低等靈長類等）。優選地，所述哺乳動物是人類。
[0044]如本申請中所使用，除非另外指示，否則術語"治療"意指逆轉、減輕、預防應用此 術語的障礙或病況或該障礙或病況的一種或多種癥狀、或抑制所述障礙或病況的進程。如 本申請中所使用，除非另外指示，否則術語"治療"是指前文所定義的作為"治療"的治療動 作。
[0045] 如本申請中所使用的，"有效"量是指化合物、藥劑、物質、制劑或組合物的量，該量 具有足以造成疾病癥狀嚴重性降低、無疾病癥狀期間的頻率及持續期間增加或防止因疾病 侵擾所致的損傷或失能的量。該量可為單一劑量或根據多劑量方案，單獨或與其它化合物、 藥劑或物質組合。本領域普通技術人員能根據諸如受治療者的身材、受治療者的癥狀的嚴 重性及所選擇的特定組合物或給藥途徑來確定所述量。
[0046] 如本申請中所使用的，"單位劑型"是指適于被治療的對象的發明制劑的物理離散 單元。然而，將理解本發明的組合物的總每日使用將由主治醫生在合理醫學判斷范圍內決 定。對于任何特定受治療者的特定有效劑量水平將取決于許多因素，包括被治療的障礙及 該障礙的嚴重性；所使用的特定組合物；受治療者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲 食；給藥時間、治療持續期間；與本發明組合物組合或同時使用的藥物和/或另外療法、以 及醫療領域中為人熟知的類似因素。
[0047] 如本申請中所使用，關于X射線衍射峰位置的術語"實質上相同"意指考慮典型峰 位置及強度變異性。例如，本領域技術人員將理解，峰位置（2 0 )會顯示一些儀器間的變異 性，通常多達0.2°或0.1°。此外，本領域技術人員將理解，相對峰強度將顯示儀器間的變 異性以及因結晶性的程度，優選定向、所制備的樣品表面及本領域技術人員已知的其它因 素所致的變異性，且應被僅視為定性度量。
[0048] 本申請中所使用的，術語"溶劑合物"是指含有溶劑的物質的晶體形式。術語"水 合物"指所述溶劑為水的溶劑合物。
[0049] 如本申請中所使用的，術語"加晶種"意指為引發或加強成核或用作進一步結晶的 基材的目的將晶體添加至結晶系統。
[0050] 如本申請中所使用的，術語"API"或"活性藥物成分"是指6-乙酰基-8-環戊 基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的游 離堿。
[0051] 如本申請中所使用的，術語"初級粒子"是指個體API晶體。
[0052] 如本申請中所使用的，術語"聚結物"是指難以在加工及粒徑分析期間難以分散成 初級粒子的緊密結合的API晶體。
[0053] 本發明提供具有比通過傳統鹽斷裂方法所提供的游離堿更大的原生粒徑、極大減 少的比表面積及更低的表面能測量值的化合物1的游離堿。為方便起見，本發明所提供的 化合物1游離堿在本申請中有時可被稱為"大（原生）粒徑"游離堿。這與經由傳統鹽斷 裂方法所制備的化合物1游離堿相反，該由傳統鹽斷裂方法所制備的化合物1游離堿有時 被稱為"小（原生）粒徑"游離堿。本領域技術人員將理解，在這種情況中提及"小粒徑"是 指個體API晶體的粒徑，不考慮該"小"粒子形成大聚結物的傾向。
[0054] 在本申請中所述的一些實施方案中，化合物1的結晶游離堿通過比表面積（SSA) 辨別。因此，一方面，本發明提供一種具有<2平方米/克的比表面積（SSA)的6-乙酰 基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧 啶-7-酮的結晶游離堿。在一些實施方案中，所述游離堿具有< 1平方米/克的比表面積 (SSA)。在其它實施方案中，所述化合物1游離堿具有< 0.9平方米/克、< 0.8平方米/ 克或< 0. 7平方米/克的SSA。在另外的實施方案中，所述化合物1游離堿具有介于0. 2平 方米/克與2平方米/克之間、介于0. 5平方米/克與1. 5平方米/克之間、或介于0. 5平 方米/克與1平方米/克之間的SSA。
[0055] 在本申請中所述的一些實施方案中，化合物1的結晶游離堿通過分散表面能辨 另IJ。因此，一方面，本發明提供一種具有彡60mJ/m2的分散表面能的6-乙酰基-8-環戊 基-5-甲基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的結晶 游離堿。在一些實施方案中，所述游離堿具有< 55mJ/m2、< 50mJ/m2、< 45mJ/m2或< 40mJ/ m2的分散表面能。在另外的實施方案中，化合物1游離堿具有介于20mJ/m2與60mJ/m2之 間、介于25mJ/m2與50mJ/m2之間、或介于30mJ/m2與50mJ/m2之間的分散表面能。
[0056] 在優選的實施方案中，化合物1的結晶游離堿為該游離堿的A型多晶型。在一些 這樣的實施方案中，所述晶型具有包含在衍射角（2 0 ) 10. 1±0. 2的峰的PXRD圖案。在其 它這樣的實施方案中，所述晶型具有包含在衍射角（2 0)8. 0±0. 2及10. 1±0. 2的峰的 PXRD圖案。在再其它實施方案中，所述晶型具有包含在衍射角（2 0)8.〇±〇. 2、10. 1±0. 2 及11. 5±0. 2的峰的PXRD圖案。在另外的實施方案中，所述晶型具有包含在衍射角 (2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2、10. 3±0. 2 及 11. 5±0. 2 的峰的PXRD圖案。在其它實施方案 中，所述晶型具有包含在衍射角（2 0)5. 1±0. 2、8. 0±0. 2、10. 1±0. 2及11.5±0. 2的峰的 PXRD圖案。在另外的實施方案中，所述晶型具有包含在衍射角（2 0)8. 0±0.2、10. 1±0. 2、 11. 5±0. 2及19. 7±0. 2的峰的PXR