一種妊娠素的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種妊娠素的合成方法。
【背景技術】
[0002] 妊娠素本身是中國藥典里面收錄的孕激素類藥物，也是合成某些高端產品的中間 體原料，傳統工藝是以雙烯醇酮醋酸酯為原料，經酮肟反應和貝氏反應后水解得到重要中 間體一醋酸去氫表雄酮，再經乙炔化反應、沃氏氧化反應得到妊娠素粗品，精制脫色后得 到精品。該工藝中合成設備復雜，原料價格昂貴，路線復雜，收率低（以雙烯醇酮醋酸酯計 算為 46. 8% )。
[0003] 所用的雙烯醇酮醋酸酯是以穿地龍、黃姜為原料，經過提取得到薯蕷皂素，薯蕷皂 素經過氧化脫環等合成而得。目前，穿地龍、黃姜等資源日益匱乏，加之人工成本升高，導 致雙烯醇酮醋酸酯價格呈現直線上升趨勢，這樣導致了妊娠素等后續產品合成成本大大增 加。隨著微生物發酵合成4-雄烯二酮（4-AD)的成功，使得以4-AD為原料衍生的留體藥物 和產品極具競爭優勢。
【發明內容】
[0004] 本發明所要解決的技術問題在于針對上述現有技術的不足，提供一種妊娠素的合 成方法。該方法以4-雄烯二酮（4-AD)為原料，與原甲酸三乙酯反應，得到醚化物；再將醚化 物與氫氧化鉀在通乙炔氣體條件下反應得到妊娠素粗品，該粗品精制后得到妊娠素精品， 總收率穩定在85%以上，比傳統工藝46. 8%高出近40個百分點，具有明顯的進步性。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：一種妊娠素的合成方法，其特征 在于，包括以下步驟：
[0006] 步驟一、以4-雄烯二酮和原甲酸三乙酯為反應原料，在催化劑的催化作用下醚化 反應3h~5h，然后在室溫條件下向醚化反應后的反應物料中加入三乙胺調節反應物料的 pH值為6~8,接著將調節pH值后的反應物料降溫至5°C以下，過濾得到結晶物，用三乙胺 和無水乙醇的混合溶液洗滌所述結晶物，干燥后得到醚化物I;
[0007]
[0008] 步驟二、將甲苯、氫氧化鉀和異丁醇混合均勻得到混合液，將所述混合液脫水至 混合液中水的質量百分含量不大于0.05%，然后向脫水后的混合液中加入四氫呋喃，在 25°C~40°C的保溫條件下向混合液內通入乙炔氣體至乙炔氣體不再吸收；所述甲苯的體 積為氫氧化鉀質量的10~12倍，異丁醇的體積為氫氧化鉀質量的13~15倍，其中體積的 單位為L，質量的單位為kg;所述四氫呋喃的體積為脫水后的混合液體積的1~3倍；
[0009] 步驟三、用有機溶劑溶解步驟一中所述醚化物I，待步驟二中通入乙炔氣體后的 混合液溫度降至-5 °C~5 °C時，將溶解后的醚化物I加入混合液中，在溫度為5 °C~10 °C的 條件下向混合液中通入乙炔氣體反應IOh~15h，然后向反應后的物料中加入硫酸至pH值 為1~2 ;溶解前的醚化物I的質量與通入乙炔氣體后的混合液的體積之比為1: (7~10)， 其中質量的單位為kg，體積的單位為L;
[0010] 步驟四、對步驟三中調節PH值后的物料進行蒸餾濃縮，然后將蒸餾濃縮后的物料 用水洗滌至中性，干燥后得到妊娠素粗品；
[0011] 步驟五、將步驟四中所述妊娠素粗品溶解于甲醇和氯仿的混合溶劑中，然后向溶 解后的妊娠素粗品中加入活性炭，加熱回流0. 5h~I. 5h，趁熱過濾除去活性炭，將過濾后 的溶液在30°C~40°C條件下減壓濃縮至晶體不再析出，冷卻至0°C~5°C后保持Ih~3h， 過濾，用乙醇淋洗過濾后的晶體，干燥后得到妊娠素。
[0012] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟一中所述醚化反應的反應溶劑 為無水乙醇，反應溫度為35°C~45°C。
[0013] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟一中所述催化劑為吡啶氫溴酸 鹽，催化劑的質量為4-雄烯二酮質量的1. 5%~3%。
[0014] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟一中所述4-雄烯二酮和原甲酸 三乙酯的摩爾比為I: (1~1. 2)。
[0015] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟一中所述三乙胺和無水乙醇的 混合溶液中三乙胺的體積百分含量為1%~5%。
[0016] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟三中所述有機溶劑為四氫呋喃、 丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
[0017] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟三中所述硫酸的質量濃度為 20%~30%。
[0018] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟五中所述混合溶劑由甲醇和氯 仿按照1:1的體積比混合而成。
[0019] 上述的一種妊娠素的合成方法，其特征在于，步驟五中所述活性炭的質量為妊娠 素粗品質量的10%~30%。
[0020] 本發明與現有技術相比具有以下優點：
[0021] 1、本發明以4-雄烯二酮（4-AD)為原料，與原甲酸三乙酯反應，得到醚化物；再將 醚化物與氫氧化鉀在通乙炔氣體條件下反應得到妊娠素粗品，該粗品精制后得到妊娠素精 品，總收率穩定在85%以上，比傳統工藝46. 8%高出近40個百分點，具有明顯的進步性。
[0022] 2、本發明醚化反應優選吡啶氫溴酸鹽作為催化劑，在提高醚化反應產率的同時， 提高了催化效率，徹底解決了反應不完全、轉化率低、雜質大等問題。
[0023] 3、本發明采用將甲苯、氫氧化鉀和異丁醇混合液脫水，在無水條件下制備醇鉀，然 后通入乙炔氣體制備乙炔鉀，最后再與醚化物進行乙炔化反應，該反應過程先以活性較好 的醇鉀為過渡中間體，易與乙炔氣體反應制備乙炔鉀，乙炔鉀與醚化物的17-酮基加成反 應，生成a-氰基和(6-羥基，最后加入硫酸在酸性條件下水解去保護即可得到妊娠素粗 品。
[0024] 4、本發明的合成方法具有反應條件溫和、操作簡便、反應步驟少，反應產物單一、 收率高等優點，適于工業化生產。
[0025] 下面結合附圖和實施例，對本發明的技術方案做進一步的詳細描述。
【附圖說明】
[0026] 圖1為本發明妊娠素的合成路線圖。
【具體實施方式】[0027] 實施例1
[0028] 步驟一、向潔凈的200L醚化釜中加入70L無水乙醇和66kg4-雄烯二酮，攪拌均 勻后向所述醚化釜中加入41L原甲酸三乙酯和I. 12kg吡啶氫溴酸鹽，升溫至40°C后保溫攪 拌條件下醚化反應3. 5h，取樣層析，無原料點，待醚化反應后的反應物料降溫至室溫后向反 應物料中加入I. 98L三乙胺，攪拌中和后反應物料的pH值為7,接著將pH值為7的反應物 料降溫到5°C以下，過濾得到結晶物，用三乙胺和無水乙醇的混合溶液洗滌結晶物，甩干后， 于80°C以下干燥至恒重，得65kg醚化物I，收率98. 48%;所述三乙胺和無水乙醇的混合溶 液中三乙胺的體積百分含量為2% ;
[0029]
[0030] 步驟二、將330L甲苯、30kg氫氧化鉀和420L異丁醇投入干燥的1000L不銹鋼 反應釜中，混合均勻得到混合液，將所述混合液脫水至混合液中水的質量百分含量不大于 0.05%，得到脫水后的混合液約100L，然后向脫水后的混合液中加入100L四氫呋喃，在 30°C的保溫條件下向脫水后的混合液內通入乙炔氣體，通氣約2h后乙炔氣體不再吸收；
[0031] 步驟三、將20kg步驟一中所述醚化物I溶解于100L四氫呋喃中，待步驟二中通入 乙炔氣體后的混合液溫度降至〇°C時，將溶解后的醚化物I加入混合液中，在溫度為8°C的 條件下向混合液中通入乙炔氣體反應12h，取樣層析，無原料點，然后向反應后的物料中加 入質量濃度為30 %的硫酸至pH值為1. 5 ;
[0032] 步驟四、對步驟三中調節pH值后的物料進行蒸餾濃縮，然后將蒸餾濃縮后的物料 用水洗滌至中性，80°C以下干燥后得到妊娠素粗品20kg，收率100% ;
[0033] 步驟五、將步驟四中所述妊娠素粗品溶解于200L甲醇和200L氯仿的混合溶劑中， 然后向溶解后的妊娠素粗品中加入4.Okg活性炭，加熱回流lh，趁熱過濾除去活性炭，將過 濾后的溶液在40°C條件下減壓濃縮至晶體不再析出，冷卻至0°C后保持2h，過濾，用乙醇淋 洗過濾后的晶體，80°C以下干燥后得到妊娠素17. 5kg，收率87. 5%。
[0034] 對本實施例制備的產物進行HPLC檢測，質量純度達99.27 %。產物熔點約 266°C，水分0.17 %。1H-Nmr(Cd3CijOOMHz) :5. 85 (S，1H，H_4) ,3.65 (S，1H，H-17) ,3.52( s，1H，C E c-)，2. 89 (t，2H，H-2)，I. 30 (s，3H，H-19)，I. 05 (s，3H，H-18)。IR (KBr，v /cm 3 :3 404 (-OH), 3261 (-C = CH),2921, 1659 (-CO-), 1471, 1425 (-CH2), 1388, 1376 (-CH3), 1362(-CH3), 1060, 869, 724, 697, 680。
[0035] 實施例2
[0036] 步驟一、向潔凈的200L醚化釜中加入70L無水乙醇和66kg4-雄烯二酮，攪拌均 勻后向所述醚化釜中加入38L原甲酸三乙酯和0.99kg吡啶氫溴酸鹽，升溫至35°C后保溫攪 拌條件下醚化反應5h，取樣層析，無原料點，待醚化反應后的反應物料降溫至室溫后向反應 物料中加入I. 75L三乙胺，攪拌中和后反應物料的pH值為6,接著將pH值為6的反應物料 降溫到5°C以下，過濾得到結晶物，用三乙胺和無水乙醇的混合溶液洗滌結晶物，甩干后，于 8