芳基取代的磷酰胺類衍生物及其在醫學上的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種通式（I)所示的芳基取代的磷酰胺類衍生物、其立體異構體或藥 學上可以接受的鹽、其制備方法以及含有它們的藥物組合物以及在制備治療病毒感染性疾 病中的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 乙肝是世界性的疾病之一，它由乙肝病毒引起。世界上有三分之一的人口均在某 種程度上感染了乙肝病毒，其中包括3億5千萬慢性攜帶者。在一些亞洲和非洲國家，乙肝 已經變成流行性疾病，尤其是在中國。乙肝病毒能引起急性和慢性感染，急性感染通常伴隨 著肝臟發炎、嘔吐、黃疸，極個別的還會引起死亡，而慢性感染有可能誘發肝硬化及肝癌。目 前雖然可以通過疫苗預防乙肝病毒感染，但仍無有效的方法治療慢性乙肝疾病。
[0003] 乙肝病毒是一種嗜肝性的脫氧核糖核酸（DNA)病毒，具有環狀的部分雙鏈DNA基 因組。較短的一條鏈有1700到2800個核苷酸，較長的一條鏈有3020到3320個核苷酸，而 這條長鏈則編碼病毒的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因組編碼了四個已知基因一一C、X、P和 S。基因C編碼核蛋白（HBcAg)，基因S編碼表面抗原（HBsAg)，基因P則編碼DNA聚合酶， 而基因X編碼的蛋白功能尚不清楚，但是它被認為與肝癌的發生有關，因為它激活了誘導 細胞增值的基因，并且讓生長調節因子失活。
[0004] 乙肝病毒的生命周期復雜，是通過未知受體和內吞作用進入細胞，其基因組被宿 主蛋白Cha石油醚rones轉移到細胞核。在細胞核里，乙肝病毒通過宿主細胞的DNA聚 合酶將部分雙鏈DNA轉化為完整的雙鏈DNA，并且將形態改變為通過共價鍵結合的環狀 DNA(cccDNA)。cccDNA作為模板，轉錄四個病毒mRNA。這四個轉錄子作為模板，被轉運進 細胞質，被翻譯成病毒的膜蛋白，核蛋白及DNA聚合酶。最長的mRNA(3. 5kb，長于病毒基因 組）作為模板復制新的基因組拷貝，轉錄核衣殼蛋白及病毒DNA聚合酶。同時，這個3. 5kb 長的RNA將逆轉錄出乙肝病毒DNA的反義鏈，隨后完成病毒正義鏈。雙鏈DNA會作為新的 子病毒輸出或者重新回到細胞核形成新的cccDNA。
[0005] 乙肝病毒RNA和DNA的合成依賴于乙肝病毒DNA聚合酶，乙肝病毒DNA聚合酶對 于病毒的復制是必須的。該聚合酶有四個結構域：對于乙肝病毒復制的開始及核衣殼的裝 配很重要的末端蛋白、間隔蛋白、逆轉錄酶及用于降解前基因組RNA模板的RNaseH結構域。 盡管如此，缺乏校對功能導致了乙肝病毒DNA聚合酶的高突變率。
[0006] 利用DNA聚合酶抑制劑來做為抗乙肝病毒藥物已經稱為一個頗具吸引力的選擇。 特殊的病毒聚合酶抑制劑屬于核苷類似物家族。對于慢性乙肝病人的治療由于口服抗乙 肝病毒核苷類似物藥物而得到了改善。在血清中，核苷類似物能迅速將乙肝病毒DNA降至 不可測的水平，并且起效機制明確：核苷類似物競爭性抑制了病毒DNA聚合酶的活性。同 時，與干擾素IFN-a相比，核苷類似物表現出良好的耐受性及更小的不良反應。到目前 為止，有五種核苷類似物乙肝病毒DNA聚合酶抑制劑作為治療慢性乙肝的藥物，在美國及 歐洲上市，包括：lamivudine、adefovirdipivoxil、entecavir、telbivudine、tenofovir disoproxilfumarate、famciclovir和Clevudine，還有其他幾個藥物處于在研階段，如tenofoviralafenamide(化合物A)、pradefovir、besifovir等。同時，因為病毒在肝臟中 殘留以及病毒聚合酶引起的突變（包括病毒聚合酶氨基酸的替換突變），長期抗病毒治療 可能會引起病毒的抗藥性和選擇性。這對于開發新型抗病毒藥物提出了要求。
[0007] 替諾福韋（tenofovir)，化學名稱為[(IR)-2-(6-氨基嘌呤-9-基）-1-甲基-乙 氧基]甲基磷酸（PMPA)，是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，具有抗HBV和HIV;但是由于其 含有磷酸基團，具有較大極性，生物膜穿透能力差，在生物體內生物利用度差等缺點。為了 克服這一缺點，可制成膦酸酯或者膦酰胺前藥形式。2002年由吉利德公司研發上市的藥物 Viread(富馬酸替諾福韋二吡呋酯）為PMPA的一種前藥方式，制備成膦酸酯的前藥形式大 大提高了生物利用度。Viread在治療HIV和HBV方面發揮了重要的作用。關于替諾福韋前 藥形式的改造成為了研究的熱點。
[0008] 歐洲專利EP206459描述了包含替諾福韋結構的9-(磷酸甲氧基烷基）腺嘌呤衍 生物，及其用于抗病毒藥的用途，其結構式如下：
[0009]
[0010] 其中R1選擇氫、甲基、羥甲基，R2選自取代或未取代的亞乙基、亞甲基、亞丙基等。 不認為此專利中具體描述是本發明的一部分。
[0011] EP481214描述了包含阿德福韋酯的新的口服磷酸酯核苷類似物前藥，及其抗病毒 的醫藥用途，特別是抗RNA、DNA病毒，也可以用于治療腫瘤等，其結構如下：
[0012]
[0013] 其中B選自嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鳥嘧啶等，R3選自取代或未取代的 C1-C2。烷基，R\R2獨立的選自取代或未取代的氨基、OR4,R4選自CH2C(0)N(R5) 2,CH2C(0)OR5、 CH20C(0)R5、CH(R5)OC(0)R5、CH2C(R5)2C水H或CH2OR5,R5選自未取代或被羥基、氧、硝基、鹵 素取代的C4-C2。烷基、芳基或芳基-烷基，RUR2可以成環。不認為此專利中具體描述是 本發明的一部分。
[0014]W00208241描述了包含替諾福韋酯結構的腺嘌呤衍生物，其結構式如下：
[0015]
[0016] 其中R1選擇氫、甲基。不認為此專利中具體描述是本發明的一部分。
[0017] W002057288描述了非環核苷磷酸酯類化合物及其用于抗病毒藥的用途，其結構式 如下：
[0018]
[0019] 其中Q選自嘌呤或嘧啶，R4、R5獨立的選自氫、烷基、芳基等，R\R2、R3、R7、R8獨立 的選自羥基、鹵素、氫、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基等。不認為此專利中具體描述是本發明 的一部分。
[0020] CN200410024276. X描述了9-((磷酸酯）甲氧基烷基）腺嘌呤衍生物及其用于抗 病毒藥的用途，其結構式如下：
[0021]
[0022] 其中R1、R2獨立的選自氫或取代的聯苯甲基。不認為此專利中具體描述是本發明 的一部分。
[0023] CN200710041280. 0描述了非環核苷磷酸酯類化合物及其用于抗病毒藥的用途，其 結構式如下；
[0024]
[0025] 其中R1選自氫、鹵素、氨基、環丙基氨基、甲氧基、乙氧基等，R2選自氫或氨基，R5選 自甲基或氫，r3、r4獨立的選自（取代的氨基羰基氧基）烷基。不認為此專利中具體描述是 本發明的一部分。
[0026] CN200410088840. 4描述了非環核苷磷酸酯類化合物及其用于抗病毒藥的用途，其 結構式如下
[0027]
[0028] 其中R為氫或甲基，R2選自氫或樟腦酰基，R1選自含3-8個碳的環烷基、3-8個碳 的非飽和鏈烴基、3-8個碳的非飽和環烷基或6-10個碳的芳烴。不認為此專利中具體描述 是本發明的一部分。
[0029] W02011069322描述了非環核苷磷酸酯類衍生物及其用于治療和預防與病毒感染 相關疾病的醫藥用途，其結構式如下：
[0030]
[0031] 其中R1選自氫或甲基，R2選自-R3或-OR3,R3選自C18烷基、C38環烷基。不認為 此專利中具體描述是本發明的一部分。
【發明內容】
[0032] 本發明是在替諾福韋酯基礎上設計具有通式（I)所示的化合物，以提供一種結構 新穎的非環核苷磷酸苯酯-胺衍生物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，可用于治療 病毒感染性疾病，其中病毒感染性疾病包括乙型肝炎病毒和HIV病毒引起的感染性疾病。
[0033] 本發明涉及一種通式（I)所示的化合物（一種芳基取代的磷酰胺類衍生物）、其立 體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中：
[0034]
[0035] Ar選自苯基或萘基，所述的苯基和萘基任選進一步被0至5個選自H、F、Cl、Br、 I、羥基、疏基、氣基、氛基、駿基、C1 4烷基或Ci4烷氧基的取代基所取代；
[0036] R1選自H或者甲基；
[0037] R2選自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0038] R2a選自H、C〇烷基、C3 6碳環基或3至6元雜環基，所述的雜環基含有至少1至4 個選自N、0或S的雜原子，所述的烷基、碳環基和雜環基任選進一步0至5個選自H、F、C1、 Br、I、羥基、疏基、氣基、氛基、駿基、C1 4烷基或C3 6環烷基的取代基所取代；
[0039] n選自 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或者 10。
[0040] 本發明優選方案，一種通式（I)所述的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受 的鹽，其中：
[0041] Ar選自苯基或萘基，優選苯基；所述的苯基和萘基任選進一步被0至5個選自H、 F、C1、羥基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基的取代基所取代；
[0042] R1選自H或者甲基；
[0043] R2選自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0044] R2a選自H、C烷基、C3碳環基、C4碳環基、C5碳環基、C6碳環基、3元雜環基、4 元雜環基、5元雜環基或6元雜環基，優選H、Cf6烷基、C5碳環基、C6碳環基、5元雜環基或 6元雜環基，進一步優選H或Cf6烷基；所述的雜環基含有至少1至4個選自N、0或S的雜 原子，所述的烷基、碳環基和雜環基任選進一步〇至5個選自H、F、C1、羥基、氨基、甲基或乙 基的取代基所取代；
[0045] n選自 2、3、4 或 5。
[0046] 本發明優選方案，一種通式（I)所述的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受 的鹽，其中：
[0047] Ar選自苯基或萘基，優選苯基；
[0048] R1選自H或者甲基，優選甲基；
[0049] R2選自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0050] R2a選自H或C烷基，所述的烷基任選進一步0至5個選自H、F、C1、羥基、氨基、 甲基或乙基的取代基所取代；
[0051] n選自 2、3、4 或 5。
[0052] 本發明優選方案，一種通式（I)所述的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受 的鹽，其中：
[0053]Ar選自苯基或萘基，優選苯基；
[0054]R1選自H或者甲基，優選甲基；
[0055] R2選自-(CH2-CH2-0)n_R2a;
[0056] R2a選自H或C14烷基，優選H、甲基、乙基或異丙基，進一步優選H或甲基；
[0057]n選自2、3、4或5,優選2或3。
[0058] 本發明優選方案，一種通式（I)所述的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受 的鹽，其中：
[0059]Ar為苯基；
[0060] R1選自H或者甲基，優選甲基；
[0061] R2選自-(CH2-CH2-0) 2-H、- (CH2-CH2-O) 2-CH3、- (CH2-CH2-O)3-H或 者-(CH2-CH2-O) 3-CH3。
[0062] 本發明優選方案，一種通式（I)所述的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受 的鹽，其中該化合物為通式（II)所述的化合物：
[0063]
[0064]其中，R2選自-(CH 2-CH2-0)2-H、-(CH2-CH2-O)2-CH 3' -(CH2-CH2-O)3-H或 者-(CH2-CH2-O) 3-CH3。
[0065] 本發明優選方案，一種通式（I)所述的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受 的鹽，其中化合物選自以下結構之一：
[0067] 本發明涉及一種通式（I)所述化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中所述的鹽選 自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥;E自酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、酒石 酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺