一種喹嗪酮的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種喹嗪酮的制備方法，具體來講是利用取代的氮雜環烯丙胺和一氧 化碳為原料，通過過渡金屬催化劑催化發生羰基化反應，得到喹嗪酮結構的化合物，屬于有 機化學合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 喹嗪酮是一類具有特殊理化性質和合成應用的化合物，比如可以衍生出生物堿羽 扇豆寧和表羽扇豆堿。此外，喹嗪酮基團本身就是一類應用廣泛的藥效基團，可以用于阿茲 海默癥、II型糖尿病、艾滋病的治療。由于這類化合物用途特殊，近年來人們也加強了對它 的研究。
[0003] 合成喹嗪酮的方法較少，主要有三種方法：（1) 2-吡啶乙酸乙酯和乙氧甲叉丙二 酸二乙酯的縮合反應（V.Boekelheide,J.P.LodgeJrJ辦?.CAev??. 5bc.，1951， 73，3681);(2)a-取代的甲基吡啶和(6, (6-二氯丙烯醛的環化反應（L.Forti，M.L. Gelmi,D.Pocar,M.Varallo規1986，24，1401); (3)0-羰基吡啶和膦 酸酯的Horner-Wadsworth-Emmons稀經化/環化反應（C.W.Muir,A.R.Kennedy,J. M.Redmond,A.J.B.Watson. (??". CAeva, 2013，11，3337)。雖然這些方法 有較高的收率，不需要使用貴金屬催化劑，但是這些反應往往需要底物的預活化，而且要經 歷多步反應，實際應用受到極大地限制。
[0004]
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種簡潔高效的喹嗪酮的制備方法。
[0006]
本發明所述喹嗪酮的制備方法，其特征在于利用取代的氮雜環烯丙胺和一氧化碳為原 料，在過渡金屬催化劑、有或無配體存在下60-140°C反應1-24小時，然后抽干溶劑，柱層析 即可得到喹嗪酮化合物；所述取代的氮雜環烯丙胺的結構式如下：
其中：X為C時，R選自下列基團：氫、5,6位并苯環以及3位、4位、5位或者6位取代的 直鏈或支鏈C1 5烷基、Ci5烷氧基、鹵素、羥甲基；X為N時，R為直鏈或支鏈Ci5烷基、Ci5烷 氧基；R1選自下列基團：氫、直鏈或支鏈Ci5烷基；R2選自下列基團：氫、直鏈或支鏈Ci5烷 基；R3選自下列基團：直鏈或支鏈C27烷基、C61。芳基。
[0007] 所述一氧化碳的壓力為Iatm~ 20atm。優選的一氧化碳壓力為10atm。
[0008] 所述過渡金屬催化劑為二氯化鈀（PdCl2)、二溴化鈀（PdBr2)、二碘化鈀（Pdl2)、 乙腈二氯化鈀（PdCl2(CH3CN)2)、烯丙基氯化鈀（(allyl)PdCl)2、二(三苯基膦）二氯化鈀 (PdCl2 (PPh3) 2)、二亞甲基丙酮鈀（Pd2 (dba) 3)、1，4-雙(二苯膦)丁烷氯化鈀（Pd(dppb)Cl2)、 4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽乙腈三氟甲磺酸鈀（Pd(XantPhos) (CH3CN) 2 (OTf) 2)或 (環辛二烯）二碘化鈀（PdI2 (cod))。優選的過渡金屬催化劑為二碘化鈀。
[0009] 所述過渡金屬催化劑的用量為取代的氮雜環烯丙胺摩爾量的1%~ 10%。
[0010] 所述配體為二(二苯基膦）乙烷（DPPE)、二(二苯基膦）丙烷（DPPP)、二(二苯基 膦）丁烷（0??8)、1，1'-雙（二苯基膦）二茂鐵（0???)、4,5-雙(二苯基膦）-9,9-二甲基 氧雜蒽（XantPhos)、雙（2-二苯基磷苯基）醚（DPEPhos)或4, 6-雙（二苯基膦）吩噁嗪 (NiXantPhos)。優選的配體為4, 5-雙(二苯基膦）-9, 9-二甲基氧雜蒽（XantPhos)。 所述配體的用量為過渡金屬催化劑摩爾量的1. 2當量。
[0011] 所述溶劑為苯、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯或甲基吡咯烷酮。優選的溶 劑為甲苯。
[0012] 本發明相對于現有技術具有以下優點： 1、本發明在工業上廉價易得的金屬催化劑的催化下，由取代的氮雜環烯丙胺和一氧化 碳進行反應，通過羰基化的方法，僅一步即可高效制備喹嗪酮化合物，該反應原料及催化劑 廉價易得，合成工藝簡單，大大降低了合成成本。
[0013] 2、本發明反應條件溫和、操作簡單、產率高、底物適用性范圍寬，易于工業化生產。
[0014] 3、本發明反應原料及催化劑清潔無毒，對環境污染小。
[0015] 4、本發明反應過程清潔，符合綠色化學的要求。
【具體實施方式】
[0016] 實施例1喹嗪酮2a的制備 其合成路線如下：
將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0? 5mmol),PdI2 (9. 0mg, 0. 025mmol)加入 2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止反應，加入正十六燒作為內標，GC收 率為67%。
[0017] 1 (400MHz,CDCl3)S9. 12 (d，J=7. 2Hz,IH)，7.65 (dd，上=7.6Hz, J2=8.4Hz,IH), 7.46 (d,J=8.8Hz,IH), 7.31-7.35 (m,IH), 6.98-7.02 (m,I H), 6. 64 (t,J=8. 8Hz, 2H); 13C匪R(100MHz,CDCl3) 8 158.8, 142.8, 138.2, 129.4, 127.4, 125.5, 115.0, 109.2, 103.3; HRMS(ESI)calcd.forC9H8NO[M+H] : 146.0600,found: 146.0602. 實施例2喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺la(109mg, 0? 5mmol)，Pd(cod)I2 (11.7mg, 0.025mmol)加入 2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止反應，加入正十六燒作為內 標，GC收率為63%。
[0018] 實施例3喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0.03mmol)加入2.0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止反應， 加入正十六烷作為內標，GC收率為84%，蒸干溶劑，柱層析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到純 品喹嗪酮2a。產物為黃色固體，產率81%。
[0019] 實施例4喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0? 5mmol),PdI2 (9mg, 0. 025mmol)，NiXantPhos(16. 5mg, 0. 03mmol)加入2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停 止反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為83%。
[0020] 實施例5喹嗪酮2a的制備 將吡啶環烯丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol),DPEPhos(16.2mg, 0.03mmol)加入2.0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止反應， 加入正十六烷作為內標，GC收率為42%。
[0021] 實施例6喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL二甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止反 應，加入正十六燒作為內標，GC收率為83%。
[0022] 實施例7喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL均三甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止 反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為82%。
[0023] 實施例8喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0.03mmol)加入2.0mL苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止反應， 加入正十六烷作為內標，GC收率為84%。
[0024] 實施例9喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg，0.03mmol)加入2.0mL三氟甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應24小時后停止 反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為80%。
[0025] 實施例10喹嗪酮2a的制備 將P比啶環稀丙胺Ia(109mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0.03mmol)加入2.0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應I小時后停止反應， 加入正十六烷作為內標，GC收率為91%。蒸干溶劑，柱層析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到純 品喹嗪酮2a63mg。產物為黃色固體，產率87%。
[0026] 實施例11喹嗪酮2b的制備 其合成路線如下：
將P比啶環稀丙胺Ib(116mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應3小時后停止反應。 蒸干溶劑，柱層析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到純品喹嗪酮2b42mg。產物為黃色固體，產 率 53%〇
[0027] 1(400MHz, CDCl3)S7.45 (t，J=8.0Hz,IH)，7. 13 (d，J=8.8Hz, IH)， 6. 97 (dd, Ji=6. 8Hz,J2=8. 8HzIH), 6. 42-6. 47 (m, 3H), 3. 02 (s, 3H); 13C匪R(100MHz,CDCl3) 8 163.2, 145.1, 142.9, 137.3, 128.3, 124.6, 118.0, 112.4, 103.8, 25.0; HRMS(ESI)calcd.forC10H10NO[M+H] : 160.0757,found: 160.0762. 實施例12喹嗪酮2c的制備 其合成路線如下：
將P比啶環稀丙胺Ic(116mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，XantPhos(17.4mg, 0? 03mmol)加入2. 0mL甲苯中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應1小時后停止反應。 蒸干溶劑，柱層析乙酸乙酯/石油醚（1:2)，得到純品喹嗪酮2c70mg。產物為黃色固體，產 率 88%。
[0028] 1(400MHz, CDCl3) 8 8.95 (s,IH), 7.60 (dd,J1=S-OHz, J2=8.8HzIH), 7.40 (d,J=8.0Hz, IH), 7.20 (dd, ^=1.6Hz,J2=8.8Hz, IH), 6.58-6.64 (m, 2 H), 2. 38 (d,J=O. 8Hz, 3H); 13C匪R(100MHz,CDCl3) 8 158.5, 141.5, 137.4, 132.5, 125.2, 125.0, 124.6, 108.8, 103.2, 18.7; HRMS(ESI)calcd.forC10H9NNaO[M+Na] : 182.0576,found: 182.0577. 實施例13喹嗪酮2d的制備 其合成路線如下：
將P比啶環稀丙胺Id(116mg, 0.5mmol)，PdI2 (9mg, 0.025mmol)，Xan