一種抗痛風藥Lesinaurad中間體的制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學的技術領域，涉及一種醫(yī)藥中間體的制備工藝，具體涉及一 種抗痛風藥Lesinaurad中間體的制備工藝。
【背景技術】
[0002] 痛風發(fā)病率正在上升，美國在2011年時有830萬人患有痛風，而英國在1997年到 2012年間，痛風發(fā)病率增長64%。根據(jù)一項研宄，到2021年預計全球有超過1770萬人會 成為痛風患者。與此同時，目前的治療藥物局限于已應用50年之久的別嘌呤醇以及武田和 Ipsen制藥的非布司他。非布司他于2009年獲得批準，但這款藥物并不適合每位患者。
[0003] Lesinurad是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑（SURI)，能夠抑制URATl轉(zhuǎn)運體增 加尿酸排泄從而降低血尿酸（sUA)，緩解疼痛癥狀。目前，阿斯利康正開發(fā)Iesinurad 聯(lián)合黃嘌呤氧化酶（XO)抑制劑（別嘌呤醇或非布索坦）用于痛風患者高尿酸血癥 (hyperuricaemia)的治療。在使用別嗓呤醇和非布司他無效患者中進行的一項3期臨床研 宄顯示，Lesinurad單獨用藥可明顯降低尿酸的血清水平。
[0004] Lesinurad的制備以環(huán)丙基萘為關鍵原料，其合成路線如下：
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[0006] 世界專利（W02014008295A1，W0200970740A2)報道使用1-溴萘為原料與環(huán)己基格 式試劑發(fā)生偶聯(lián)反應制備環(huán)丙基萘，該方法的產(chǎn)率較高，但是使用的原材料環(huán)丙基溴價格 很尚，而且在廣品中有重金屬殘留的風險。
[0007] 文章（Syn. Comm.，2006, 36, 121 Jetrahedron, 2012, 68, 900)報道使用 1-溴萘為 原料與環(huán)己基硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應制備環(huán)丙基萘，該方法的產(chǎn)率較高，但是使用的原材料環(huán) 丙基硼酸價格同樣很高，產(chǎn)品中有重金屬殘留的風險。
[0008] 文章（Tetrahedron, 2007, 48, 6405)和中國專利（CN103664471)都報道了用 1-乙 烯基萘和1，2-二溴甲烷為原料合成1-環(huán)丙基萘。前者使用稀土金屬鑭和碘催化反應，由 于稀土金屬不易獲得，價格昂貴，因此不適合工業(yè)化應用；后者開發(fā)的方法較為實際，但是 由于在反應中存在著末端烯烴，易發(fā)生聚合產(chǎn)生焦油狀物質(zhì)，使產(chǎn)品分離困難。
[0009] 文章（J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl. )，1963, vol. 33, 2119-2123, 2065-2068) 報道了 I- (4, 5)-二氫吡唑-萘在KOH和鉑催化劑存在的條件下200-230°C裂解得到環(huán)丙基 萘。該方法的產(chǎn)率較低，而且使用貴金屬鉑為催化劑，成本太高，不能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。 [0010] 因此，開發(fā)出成本低，產(chǎn)能高，易于工業(yè)化的生產(chǎn)工藝均有很大的現(xiàn)實意義。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011] 本發(fā)明所要解決的技術問題是克服現(xiàn)有技術的不足，針對現(xiàn)有方法或工藝的原材 料價格高或反應使用貴金屬催化和難于工業(yè)生產(chǎn)等缺點，提供一種制備環(huán)丙基萘的化學工 藝，該方法具有經(jīng)濟、高效、易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點。
[0012] 本發(fā)明為達到上述目的，提供如下技術方案：
[0013] 一種式I化合物制備工藝，包括以下步驟：
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[0015] (1)將式II化合物在堿性條件下和水合肼反應，制得式III化合物，
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[0017] (2)將式III化合物在中性或堿性，高溫的條件下進行裂解反應，制得式I化合物。
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[0019] 其中，上述步驟（1)中所用堿選自 LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、 NaOtBu和KOtBu中的一種或幾種。其中優(yōu)選NaOH，其當量為1-5當量，優(yōu)選為I. 5-3當量。
[0020] 其中，步驟（1)中所述的水合肼的當量為I. 5_5eq，優(yōu)選為2-3當量。
[0021] 其中，步驟⑴中所述的反應溫度為40-90°C，優(yōu)選為65-75°C。
[0022] 其中，步驟（1)中所述的生成的式III的化合物可以分離純化后進行下一步反應， 也可直接進行下一步反應，優(yōu)選為得到粗品后直接進行下一步反應。
[0023] 其中，步驟（2)中所述的高溫裂解溫度為150-210°C，優(yōu)選為180-210°C。
[0024] 其中，步驟（2)優(yōu)選在堿性條件下反應，所用堿選自LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、 NaOEtaOEtNaOtBu和KOtBu中的一種或幾種，優(yōu)選為NaOH，堿的當量為2% -50%，優(yōu)選為 5% _25%〇
[0025] 其中，步驟（2)在有催化劑或無催化劑存在反應均可進行，有催化劑存在與比無 催化劑時，反應時間短，收率更高，優(yōu)選有催化劑。
[0026] 其中，步驟（2)中所述的催化劑為Fe，F(xiàn)eCl3&其他任何一種鐵鹽或Cu, CuCl，CuI 及其他任何一種銅鹽，優(yōu)選？冗13或Cu。
[0027] 其中，步驟（2)中所述的環(huán)丙基萘分離純化，使用減壓蒸餾的方式進行分離純化。
[0028] 采用本發(fā)明提供的環(huán)丙萘的制備工藝，具有如下優(yōu)勢：
[0029] (1)所需原料便宜易得；
[0030] (2)工藝中不使用重金屬和貴金屬催化反應，無重金屬殘留風險；
[0031] (3)反應中間體可不分離，實現(xiàn)連續(xù)式生產(chǎn)，易于工業(yè)化；
[0032] (4)反應的總收率較高，比現(xiàn)有技術成本低。
【具體實施方式】
[0033] 為了使本發(fā)明的目的、技術方案和有益效果更佳清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實 施例進行詳細描述，但本發(fā)明不限于以下實施例。
[0034] 實驗例1 :步驟⑴中堿的篩選：
[0035] 將240G乙醇加入500mL三口瓶中，然后開啟攪拌，再加入100G的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1-丙酮鹽酸鹽，加畢，升溫至45-50°C，在滴加0. 05KG的水合肼和相應 的堿（3.5當量）。完成加料后，升溫至65-70°C，反應至終點后，反應液降溫至30-40°C，分 液，收集上層有機相，濃縮至干，所得化合物III。反應數(shù)據(jù)如下表：
[0036]
[0037] 從上表數(shù)據(jù)可以看出：NaOH和KOH的反應效果較好，但用NaOH作堿的反應收率略 高，而且NaOH的價格比KOH便宜，因此，步驟（1)中堿優(yōu)選為NaOH。
[0038] 實驗例2 :步驟⑵中催化劑的篩選：
[0039] 將240G乙醇加入500mL三口瓶中，然后開啟攪拌，再加入100G的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1-丙酮鹽酸鹽，加畢，升溫至45-50°C，在滴加0. 05KG的水合肼和相應 的堿（3.5當量）。完成加料后，升溫至65-70°C，反應至終點后，反應液降溫至30-40°C，分 液，收集上層有機相，濃縮至干，所得化合物III。
[0040] 將上述油狀物加入2L單口瓶中，加入相應催化劑，并加熱至150-210°c進行裂解 反應，一定時間反應完全后，減壓蒸餾，得環(huán)丙基萘。實驗數(shù)據(jù)如下表：
[0041]
[0042] 從上表數(shù)據(jù)可以看出=FeCljP Cu催化裂解效果較好，且這兩種催化劑價格便宜。 因此，步驟⑵中催化劑優(yōu)選為FeClJP Cu。
[0043] 實施例1
[0044] 將15KG乙醇加入50L反應釜中，然后開啟攪拌，再加入IOKG的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1_丙酮鹽酸鹽，加畢，升溫至45-50°C