樹枝狀核心化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明大體上涉及化合物，其為制備樹枝狀化合物的中間體，這些化合物在制備 樹型化合物中的用途和制備該化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 近期對樹枝狀化合物的興趣不斷增加，并且發現，樹型化合物已應用在廣泛的領 域，例如藥物、藥物遞送、基因遞送、傳感器技術（陽離子光電探測和熒光信號淬滅）、單分 散金屬納米顆粒的合成、環境治理、通常作為攜氧感應中的血液代用品（氧療法）和血漿代 用品（血容量擴充藥（volume expender))。
[0003] 樹枝狀結構往往是復雜的。但是，對于一些應用，例如藥物，理想的是采用為分散 的充分表征的單一實體的化合物。這在樹型化合物的空間中可能造成問題，因此需要使用 中間體和制備該單一實體的方法。因此，需要簡單的樹枝狀核心，其可用于制備樹枝狀化合 物以用在一些應用中。
[0004] Newkome 等人（Macromolecules，1993, 26, 2394-2396)已描述了十二酸樹枝狀核 心的合成，其從四酸化合物起始（結構如下文反應式1所示）并使其與分枝胺偶聯。這便 產生了具有12個末端酸（連接點）的化合物，其可進一步被加工（通過五代）以制備具有 最多972個末端酸的樹型化合物。
[0005] Newkome 等人（J. Org. Chem. 2〇〇2，67，3957_396〇)還報道 了四胺（胺終端的）樹枝 狀核心的合成，其從四酸化合物起始。所述四胺核心通過與過量丙烯腈反應被進一步加工， 從而生成辛腈，其為油狀產物。
[0006] Hukkam^d 等人（HukkSmaki，J. ;Pakkanen，T. T. Journal of Molecular Catalysis A:Chemical 2001，174,205-21)還描述了相同胺終端的樹枝狀核心的合成。所 述四胺核心通過與丙烯腈的反應被進一步加工，從而生成（兩代）具有8個末端胺基團的 樹型化合物。
[0007] 為了合成作為單一化合物的簡單、充分定義的樹枝狀分子，理想的是采用單一、穩 定的樹枝狀核心作為中間體，其可提供合成，例如具有制藥用途的樹型化合物的路線。
[0008] 因此，本發明的一個目的是提供制備樹枝狀化合物的中間體化合物，或至少提供 一種有用的選擇。
【發明內容】
[0009] 在第一個方面，本發明提供式（I)化合物
[0010]
[0011] 其中：
[0012] Y 是 0;
[0013] B 是 0;
[0014] R1和R 2不存在；和
[0015] A、E、D和X全是CH2;或者A、D和X全是CH2并且E是（CH2CH 2O)tsCH2，其中#是指 E與其相鄰的羰基的連接點；
[0016] t是1-10的整數；
[0017] 或者，其中：
[0018] Y 是 C;
[0019] R1和R 2均為H ;和
[0020] A、E、B 和 D 是 CH2和 X 是 0 ;
[0021] 或者，其中：
[0022] Y 是 C ;
[0023] A 是（CH2)u
[0024] R1和 R 2均為 H ;
[0025] B、X、D和E均不存在；且
[0026] u是1-10的整數；
[0027] 或者，其中：
[0028] Y 是 C ;
[0029] X 是 0 ;
[0030] B 是（CH2)p;
[0031] A、E 和 D 均為 012;和
[0032] R1是H、NHZ或C η烷基和R2是式⑴基團或式（ii)基團
[0033]
[0034] Z 是 H、酰基、C (0) (CH2) WN ⑶ G、*CH3*C (0)-，其中 *C 表示 13C 或 14C、5-TAMRA (4-羧 基四甲基羅丹明）、熒光素（間苯二酚酞）、Alexa Fluor 350 (7-氨基-4-甲基-6-磺基 香豆素-3-乙酸）、BODIPY(4, 4-二氟-4-硼雜-3a，4a-二氮雜-不對稱-吲達省）或 Alkyne MegaStokes染料608 (1-{3-{ [4-(2-環辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙 基}-4-{2-[4-(二甲基氨基）苯基]乙烯基}吡啶鑰六氟磷酸鹽）；
[0035] w是1-11的整數；
[0036] G是Η、酰基、Boc (叔丁氧羰基）、Troc (2, 2, 2-三氯乙氧羰基）、Fmoc (荷-9-基 甲氧羰基）、Cbz (芐氧羰基）、*CH3*C〇-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA (4-羧基四甲基羅 丹明）、熒光素（間苯二酚酞）、Alexa Fluor 350 (7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙 酸）、B0DIPY (4, 4_ 二氟-4-硼雜 _3a, 4a_ 二氮雜-不對稱-吲達省）或 Alkyne MegaStokes 染料608(1-{3-{[4-(2_環辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基 氣基）苯基]乙條基}吡啶鐵八氣憐酸鹽）；
[0037] 或者，其中：
[0038] Y 是 C ;
[0039] X 是 0 ;
[0040] B 是（CH2)p;
[0041] A、E 和 D 均為 012;和
[0042] R1和R2二者相同并且為式⑴基團或式（ii)基團
[0043]
[0044] R3是式（iii)基團或式（iv)基團
[0045]
[0046] 各 T 獨立地選自：（CH2CH2O) xCH2CHjP CH 2;
[0047] 各X獨立地為1-12的整數；
[0048] m是1-11的整數，前提是當T為（CH2CH2O)xCH2CH 2時，m為1 ;
[0049] η是1-11的整數，前提是當T為（CH2CH2O)xCH2CH 2時，η為1 ;
[0050] ρ是1-5的整數；
[0051] R5是 Η、
[0052] M是鈉或銨。
[0053] 優選地，各T為CH2。
[0054] 或者優選地，至少一個T為CH2。
[0055] 或者優選地，至少一個T為（CH2CH2O) xCH2CH2。
[0056] 更優選地，各T為012和m是3-10的整數，例如4-9的整數，例如5-8的整數，例如 6-7的整數。最優選地，m為7。優選地，各T為012和η為3-10的整數，例如4-9的整數， 例如5-8的整數，例如6-7的整數。最優選地，η為7。
[0057] 或者優選地，至少一個T為012和m是3-10的整數，例如4-9的整數，例如5-8的 整數，例如6-7的整數。最優選地，m為7。優選地，至少一個T為012和η為3-10的整數， 例如4-9的整數，例如5-8的整數，例如6-7的整數。最優選地，η為7。
[0058] 或者優選地至少一個T為（CH2CH2O) XCH2CH# X是2-10的整數，例如2-9的整數， 例如2-8的整數，例如2-7的整數，例如2-6的整數，例如2-5的整數，例如2-4的整數。最 優選地，X為3。
[0059] 優選地，Y是0。或者，優選地，Y是C。
[0060] 優選地，R3是式（iii)基團
[0061] 或者，優選地，R3是式（iv)基團
[0062] 更優選地，在R3中，一個T為（CH 2CH20) XCH2CH2并且另一個T為CH 2。
[0063] 更優選地，在 R3 中，（T) _"是（CH2CH2O)xCH2CHjP (T) "是（CH2)n。或者優選地，在 R3中，（T) "是（CH2CH2O)xCH2CHjP (T)，（CH2) m。
[0064] 或者優選地，R3是式（iv)基團，其中各T為（CH2CH 2O)xCH2CH2，其中在各式（iv)基 團中的各X獨立地進行選擇。
[0065] 優選地，R1和R 2均為式⑴基團
[0066] 或者，優選地，R1和R2均為式（ii)基團
[0067]
[0068] 更優選地，在R1中，一個T為（CH2CH2O) xCH2CH2，另一個T為CH2且在R 2中，一個T 為（CH2CH2O)xCH2CH2，另一個 T 為 CH2。
[0069] 更優選地，在 R1和 R 2中，（T) _"是（CH2CH2O)xCH2CHjP (T) "是（CH2)n。或者優選地， 在R1和R2中，⑴"是（CH2CH2O) xCH2CH2和⑴，（CH2)m。或者優選地，在R 1和R2中，各T為 (CH2CH2O)xCH2CH2，其中在各式（ii)基團中的各X獨立地進行選擇。
[0070] 或者，優選地，R1是H或C ^烷基，例如CH3或CH 2CH3。或者，優選地，R1是NH 2。或 者，優選地，R1是NHZ，更優選地，其中Z是C (0) (CH 2) WN (H) G，例如其中G是Troc (2, 2, 2-三 氯乙氧羰基）、Fmoc (荷甲氧基羰基）或Cbz (節氧羰基）。優選地w是7。
[0071] 優選地，R5選自：
[0072] 優選地，R5是
或者優選地，R5是H。或者優選地，R 5是
[0073] 優選地，Y是0 ;B是0 J1和R2不存在；A、E、D和X全為CH 2，或者A、D和X全為CH2并且E為（CH2CH2O)tCH2^ t為1-10的整數，優選地為1-2的整數。
[0074] 或者，優選地，Y是C出1和R2均為H ;A、E、B和D是CH 2和X為0。
[0075] 或者，優選地，Y是C ;A是（CH2)uiR1和R 2均為H ;B、X、D和E均不存在；和u是 1-10的整數。
[0076] 或者，優選地：
[0077] Y 是 C;X 是 0;Α、Ε 和 D 均為 CH2;B 是（CH2)p;
[0078] R1是 H、NHZ 或 C 卜6烷基；
[0079] R2是式⑴基團或式（ii)基團
[0080] Z 是 H、酰基、C(O) (CH2)wN〇l)G、*CH3*C〇-，其中 *C 表示 13C 或 14C、5-TAMRA(4-羧 基四甲基羅丹明）、熒光素（間苯二酚酞）、Alexa Fluor 350 (7-氨基-4-甲基-6-磺基 香豆素-3-乙酸）、BODIPY(4, 4-二氟-4-硼雜-3a，4a-二氮雜-不對稱-吲達省）或 Alkyne MegaStokes染料608 (1-{3-{ [4-(2-環辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙 基}-4-{2-[4-(二甲基氨基）苯基]乙烯基}吡啶鑰六氟磷酸鹽）；
[0081] w是1-11的整數；
[0082] G是H、酰基、（叔丁氧羰基）、Troc(2, 2, 2-三氯乙氧羰基）、Fmoc(荷-9-基甲氧羰 基）、Cbz (羧基芐基），**CH3*C〇-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基羅丹明）、 熒光素（間苯二酚酞）、Alexa Fluor 350 (7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸）、 BODIPY (4, 4_二氟-4-硼雜_3a, 4a_二氮雜-不對稱-吲達省）或Alkyne MegaStokes染 料608(1-{3-{[4-(2_環辛炔-1-基甲基）苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨 基）苯基]乙條基}吡陡鐵八氣憐酸鹽）。
[0083] 優選地，R2是式（ii)基團
且R1