一種用于制備曲貝替定的高純度中間體的手性拆分方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制備一種晚期軟組織肉瘤治療藥物曲貝替定的新型中間體的高純度 合成方法，本發明屬于有機合成領域。
[0002] 背景介紹
[0003] 軟組織肉瘤是一種起源于肌肉、脂肪、血管、神經、肌腱和關節內襯這類軟組織的 癌癥。在美國，僅在2015年，就已約有1. 2萬人將被診斷患有軟組織肉瘤，大約4870人預 計死于這種疾病。
[0004] 曲貝替定（Trabectedin，商品名Yondelis，結構式如下式I所示），由強生制藥公 司開發，是來源于被囊動物紅樹海鞘（Ecteinascidiaturbinata)的首個海洋來源抗腫瘤 藥，為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細胞在G1/G2周期 的分化外，還可抑制血管內皮細胞生長因子（VEGF)的分泌及其受體的表達。
[0006]Trabectedin于2001年被歐盟列為軟組織肉瘤罕見病用藥（OrphanDrug)，成為 第一個現代海洋藥物。2004年被美國食品藥品管理局（FDA)列為軟組織肉瘤罕見病用藥， 同年其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。
[0007]Trabectedin是從海洋生物紅樹海銷中分離出來的天然產物，但是其含量極低， 僅有 10 (-6)-10 (_7) %w/w。W02007045686A2、J.Org.Chem. 2005, 70, 4397-4408、Journal oftheAmericanChemicalSociety, 2006, 128, 87-89等中公不的化合物I的合成方法均如 下式所示：
[0008]
[0009] 其中關鍵中間體化合物6是由N-(二苯亞甲基）甘氨酸叔丁酯（化合物2)在催 化劑（化合物3)的存在下通過Myers烷基化反應再水解得到化合物5,再通過四氫鋁鋰還 原制備而得。此方法中，催化劑〇-烯丙基-N_(9-蒽甲基）溴化金雞納堿價格昂貴，用量較 大（合成1公斤的化合物5需要200克的催化劑），且將叔丁酯還原為醇時，需要使用四氫 鋰鋁，對反應底物及溶劑的含水量要求嚴格，反應危險系數高，反應較雜，后處理繁瑣，收率 低（53. 8 % )，ee值僅有88 %，不適用于工業生產。
[0010] (S)-2-氨基-3-(3-芐氧基-4-甲氧基-5-甲基）苯基）丙酸乙酯（英文名：（et hyl(S) -2_amin〇-3- (3-benzyloxy-4-methoxy-5_methyl)phenyl)propanoate，結構式如下 式III所示）是制備貝曲替定的關鍵中間體。化合物III經過硼氫化鈉還原即可得到化合 物6〇
[0012] 本發明人發現使用廉價的手性拆分試劑拆分外消旋的化合物II能夠制備高純度 曲貝替定關鍵中間體III，該方法操作簡便，收率高，安全性好，環境友好，成本低，有利于工 藝化生產。
【發明內容】
[0013] 本發明的目的是提供了一種用于制備Trabectedin的關鍵中間體化合物III的方 法。
[0014]本發明使用拆分試劑是L-(+)-酒石酸、D-(+)-二對甲基苯甲酰酒石酸一水物、D-(+)二苯甲酰酒石酸一水物、（+)-二乙酰基-L-酒石酸酐）等手性酸，優選為D-(+)_二 對甲基苯甲酰酒石酸一水物。
[0015]本發明的拆分方法，包含以下步驟：
[0016] 消旋體化合物II溶于有機溶劑中，滴加手性酸的有機溶液，滴加完畢，加熱反應 1~4小時；冷卻，室溫攪拌過夜；
[0017]減壓過濾，固體用有機溶劑淋洗得到化合物III的手性酸鹽；
[0018] 步驟b中得到的手性酸鹽用堿水解后制得光學化合物III。
[0019]所述步驟C為將步驟b中得到的鹽溶于水中，用堿調pH值至9~10,加入有機溶 劑萃取，分液，有機相洗滌，干燥，過濾，濃縮。
[0020]若化合物III純度不夠，重復步驟a-C，即可得到高純度化合物III，重結晶溶劑選 自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、水中的兩種或多種混合溶劑。
[0021] 步驟a中，化合物II和手性酸的摩爾比為1:0. 9~1. 2,所述有機溶劑選自酮、酰 胺、醇，進一步的所述有機溶劑選自丙酮、DMF、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一種或多種；所述加 熱反應溫度為40~120 °C，優選為40~80 °C。
[0022] 步驟c中所述堿選自堿金屬的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，優選自氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀，在本專利中我們優選為飽和碳酸鉀水溶液。
[0023]本發明方法中拆分用的手性酸的種類、溶劑與拆分的效果有很大的關系，具體拆 分結果見下表：
[0024]
[0025]
[0026]所述的化合物II參考JournalofOrganicChemistry, 73 (13)，5206-5209, 2008 中所述方法合成如下式所示：
[0028] 本發明的優點在于：
[0029] 利用手型酸成鹽的方法，對合成曲貝替定的關鍵中間體進行手性拆分，得到高純 度的手型中間體，ee值高于99% (原文獻合成方法得到化合物6的ee值88%)，避免使用 昂貴不易得的手性催化劑，操作簡單、環境友好，適合工業生產。為類似化合物的手型合成 提供方法學參考。 具體實施例
[0030] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條 件進行。
[0031] 實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。
[0032] 實施例中所述的室溫均指20_35°C。除非特別指出，所述的試劑不經純化直接使 用，所有溶劑均購自商業化供應商。反應通過TLC分析和/或通過LC-MS分析，通過起始材 料的消耗來判斷反應的終止。分析用的薄層層析（TLC)是在預涂覆硅膠60F2540. 25毫米 板的玻璃板（EMD化學品公司（EMDChemicals))上進行的，用UV光（254nm)和/或硅膠上 的碘顯象，和/或與TLC染色物如醇制磷鉬酸、水合茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸高鈰 溶液一起加熱。
[0033] 1H-NMR譜是在萬瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)儀上，在 400MHz 操作下記錄的。
[0034] 本發明中使用的縮寫具有本領域常規含義，如：DCM表示二氯甲烷， DMF表示N，N_二甲基甲酰胺。所述的化合物6參考JournalofOrganic Chemistry, 73(13)，5206-5209, 2008 中所述方法合成。
[0035] 實施例1
[0037] 在60°C攪拌下，向化合物II(100g，0.291mol)的甲醇（2000mL)溶液中滴加 L(+)_酒石酸（43. 97g，0. 291mol)的甲醇（100mL)溶液，滴加完畢加熱至65°C反應1小時。 冷卻至室溫，有白色固體析出，繼續室溫攪拌過夜。過濾，濾出的固體