一種降低氨芐西林中二氯甲烷殘留量的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種降低藥物溶媒殘留的方法，具體地說是一種降低氨芐西林中二氯 甲烷殘留量的方法。
【背景技術】
[0002] 氨芐西林為白色或類白色粉末或結晶，無臭，味微苦，易溶于水，微溶于乙醇，不溶 于乙醚。氨芐西林屬內酰胺類抗生素，用于治療敏感細菌所致的呼吸道感染，胃腸道感 染，心內膜炎等。目前工業生產上采用化學法合成氨芐西林時，反應過程中需要使用二氯甲 烷作為溶媒，而由于制藥行業的特殊要求，為確保藥品對患者的有效性和安全性，美國、歐 盟、日本及我國均規定，對于氨芐西林，二氯甲烷殘留量不允許超過600ppm，因此，對產品中 二氯甲烷殘留的控制，是關系到產品是否安全的重要指標。二氯甲烷殘留的來源可能有兩 個，一是溶解于水中的二氯甲烷溶媒，二是容器壁上遺留的二氯甲烷溶媒進入產品中。
[0003] 到目前為止，關于降低氨芐西林、阿莫西林產品中二氯甲烷殘留的相關報道較少， 而且選用的方法不能兼顧質量和收率，比如《減少阿莫西林中二氯甲烷殘留量實驗》（齊衛 東，《黑龍江科技信息工》，第18期，2010年6月，第14頁）中通過加大水量來降低阿莫西林 中的二氯甲烷殘留，但是會使阿莫西林的收率下降1.0%~1.5%，影響經濟效益，而且文 獻中提到阿莫西林遇酸、堿、熱不穩定，采取的萃取溫度為20~23°C時阿莫西林的收率會 下降。
【發明內容】
[0004] 本發明是提供一種降低氨芐西林中二氯甲烷殘留量的方法，進一步降低氨芐西林 中的二氯甲烷殘留量，減少氨芐西林的降解。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明所采用的技術方案是：
[0006] 一種降低氨芐西林中二氯甲烷殘留量的方法，包括以下步驟：
[0007] a、在反應器中加入氨芐西林化學合成中水解工序得到的一次水相；
[0008] b、加入溶媒對氨芐西林水相進行萃取；
[0009] C、在15±2°C下快速攪拌5~30min，靜置5~30min后分相，得到二次水相和二 次有機相；
[0010] d、再取相同量的氨芐西林化學合成中水解工序得到的一次水相，將二次有機相作 為溶媒按照步驟b~c進行套用，得到三次水相和三次有機相；
[0011] e、按照步驟d進行N-3次重復操作，得到N次水相和N次有機相，檢測N次水相中 二氯甲烷的含量，當二氯甲烷的含量高于5500ppm時，停止操作，所述N為溶媒的套用次數， 取大于3的整數；
[0012] f、對上述步驟中萃取后所得水相，分別進行結晶、養晶、洗滌、干燥處理，得到氨芐 西林成品。
[0013] 本發明的進一步改進在于：所述步驟b中加入的溶媒與步驟a中加入的氨芐西林 化學合成中水解工序得到的一次水相的體積比為0. 2~I. 0。
[0014] 本發明的進一步改進在于：所述步驟b中所述溶媒為正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、甲基異丁酮中的一種。
[0015] 由于采用了上述技術方案，本發明所取得的技術進步在于：
[0016] 本發明采用溶劑萃取法降低氨芐西林中二氯甲烷殘留量，相比于文獻中方法，采 用加大水量來降低二氯甲烷的方法時氨芐西林摩爾收率為84%，溶媒萃取法得到的氨芐西 林摩爾收率為87%以上。考察氨芐西林中最大雜質峰的影響，采用加大水量降低二氯甲 烷的方法時氨芐西林中最大雜質峰為〇. 3%，溶媒萃取法得到的氨芐西林中最大雜質峰為 0. 12%，本發明方法得到的雜質含量低于用加大水量的方法。并且不會造成氨芐西林的降 解，得到的氨芐西林的收率更大，純度更高。
[0017] 本發明的步驟b中加入的溶媒與步驟a中加入的氨芐西林化學合成中水解工序 得到的水相的體積比為0. 2~1. 0,在研宄時發現，若加入的溶媒與水相的體積比為0. 1， 溶媒相相對于水相的量太小，導致溶媒套用次數增多時分相誤差較大，從而降低生產時的 穩定性，故體積比R = 〇. 1不宜采用；而加入的溶媒與水相的體積比超過I. 〇后，套用次數 沒有明顯的增多，反而會增加生產成本，所以綜合產品質量及生產成本，最適宜的體積比為 0. 1~1. 0,此時溶媒不會發生乳化，而且溶媒的使用量不大，且能夠使用較多次，使經濟性 和實用性都達到最好。
[0018] 當步驟b中加入的溶媒與步驟a中得到的氨芐西林一次水相的體積比固定時，用 溶媒萃取使用一次后，檢測氨芐西林二次水相中剩余的二氯甲烷的量，會計算出二氯甲烷 的去除率，得到使用一次的溶媒和二氯甲烷去除率的數據，再用此溶媒萃取下一批氨芐西 林一次水相，同樣得到一個使用兩次的溶媒與二氯甲烷的去除率數據，依次類推，得出一個 溶媒套用次數與水相中的二氯甲烷去除率之間的關系式。經過研宄發現，當分相后二次水 相中二氯甲烷含量低于5500ppm時，對二次水相進行結晶等處理得到的成品氨芐西林里的 二氯甲烷含量才是小于600ppm的。將5500ppm換算成需要達到的去除率后，將去除率帶入 溶媒套用次數與水相中的二氯甲烷去除率之間的關系式，可以得到該種溶媒可以使用的次 數。此關系式對以后的生產具有重要的指導意義，只通過計算就可以知道該種溶媒可以使 用幾次，不需要每次都對經過萃取后的二次水相進行二氯甲烷的檢測，節省了大量的人工 勞動時間，節省了人員工作強度，提高了工作效率。
[0019] 本發明對萃取溶媒進行篩選，考慮到萃取溶媒應對被萃取組分具有良好的萃取能 力和萃取選擇性；具有良好的理化特性，具有適宜的密度、粘度、界面張力等，以保證兩相能 有效的混合、流動和分相，同時具有適宜的閃點、燃點和沸點，具有良好的熱穩定性和化學 穩定性；低水溶性可以保證萃取劑在萃取過程中的損耗較小，并可革除從萃余液中蒸餾回 收萃取溶劑的處理步驟；不乳化或低的乳化趨勢，可以保證萃取過程的順利進行；無毒或 毒性小、價廉、易得保證此萃取方法具有工業批量生產前景。綜上考慮，經過大量實驗對有 機溶媒進行篩選，最終確定的有機溶媒選用正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基異丁 酮中的任一種。
【附圖說明】
[0020] 圖1是一次水相的二氯甲烷去除率與正己烷套用次數之間的關系擬合；
[0021] 圖2是一次水相的二氯甲烷去除率與正庚烷套用次數之間的關系擬合；
[0022] 圖3是一次水相的二氯甲烷去除率與乙酸乙酯套用次數之間的關系擬合；
[0023] 圖4是一次水相的二氯甲烷去除率與乙酸丁酯套用次數之間的關系擬合。
[0024] 圖5是一次水相的二氯甲烷去除率與甲基異丁酮套用次數之間的關系擬合。
【具體實施方式】
[0025] 本發明公開的一種降低氨芐西林中二氯甲烷殘留量的方法，包括以下步驟：
[0026] a、在反應器中加入氨芐西林化學合成中水解工序得到的一次水相。
[0027] 其中，氨芐西林采用化學法制備，其制備過程為：苯甘氨酸鄧鹽與特戊酰氯在二氯 甲烷體系中混合后經混酐、縮合、水解、結晶等工序合成氨芐西林。一次水相中二氯甲烷的 含量為 15000ppm ~20000ppm。
[0028] b、加入溶媒對氨芐西林水相進行萃取；加入的溶媒與步驟a中加入的氨芐西林化 學合成中水解工序得到的一次水相的體積比為〇. 2~I. 0 ;溶媒為正己烷、正庚烷、乙酸乙 酯、乙酸丁酯、甲基異丁酮中的一種。
[0029] c、在15±2°C下快速攪拌5~30min，靜置5~30min后分相，得到二次水相和二 次有機相。
[0030] d、再取相同量的氨芐西林化學合成中水解工序得到的一次水相，將二次有機相作 為溶媒按照步驟b~c進行套用，得到三次水相和三次有機相。
[0031] e、按照步驟d進行N-3次重復操作，得到N次水相和N次有機相，檢測N次水相中 二氯甲烷的含量，當二氯甲烷的含量高于5500ppm時，停止操作，所述N為溶媒的套用次數， 取大于3的整數。
[0032] 本步驟e的具體操作為：再取相同量的氨芐西林化學合成中水解工序得到的一次 水相，將三次有機相作為溶媒按照步驟b~c進行套用，得到四次水相和四次有機相。
[0033] 再取相同量的氨芐西林化學合成中水解工序得到的一次水相，將四次有機相作為 溶媒按照步驟b~c進行套用，得到五次水相和五次有機相。
[0034] 如此套用操作，直至檢測N次水相中二氯甲烷的含量高于5500ppm時，停止操作， 溶媒套用次數N取大于3的整數，若檢測步驟c中得到的二次水相中二氯甲烷的含量高于 5500ppm時，不進行后續步驟d及步驟e，若檢測步驟d中得到的三次水相中二氯甲烷的含 量高于5500ppm時，不進行后續步驟e。
[0035] f、對上述步驟中萃取后所得水相，分別進行結晶、養晶、洗滌、干燥處理，得到氨芐 西林成品。
[0036] 下面具體實施例對本發明做進一步詳細說明：
[0037] 實施例1
[0038] 在反應器中加入IOOmL氨芐西林化學合成中水解工序得到的一次水相；按照溶媒 與一次水相體積比為1. 〇,加入IOOmL正己烷，對氨芐西林一次水