作為crth2拮抗劑的吡唑化合物的制作方法
【專利說明】作為CRTH2拮抗劑的吡唑化合物
[0001] 本申請是申請日為2012年1月20日、申請號為201280006303. 3、標題為"作為 CRTH2拮抗劑的吡唑化合物"的中國專利申請的分案申請。
[0002] 本發明涉及具有CRTH2拮抗活性的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物及其藥學上可接 受的鹽，
[0003]
[0004] 其中Ra、Rb、R。、Rd、Y 1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R 1、R2、η及R3具有如說明書及權利要求書中 所指明的含義之一；涉及它們作為藥物的用途；涉及含有所述化合物的藥物制劑及含有所 述化合物與一種或多種活性物質的組合的藥物制劑。
[0005] 發明背景
[0006] 前列腺素 D2 (PGD2)為在炎性細胞受到過敏原刺激、炎性刺激或受到組織損傷時 由花生四烯酸代謝產生的類花生酸。P⑶2主要由肥大細胞釋放，其中Th2細胞、樹突細胞 及巨噬細胞為次級源。PGD2是在受到過敏原激發時由肥大細胞產生的主要花生四烯酸代 謝產物（Lewis等人，J. Immunol. 1982,129:1627-1631)且在哮喘患者呼吸道中已檢測到 高濃度的 PGD2 (Murray 等人，N Engl J Med，1986, 315:800-804 ;Liu 等人，Am Rev Respir Dis，1990,142126-132 ;Zehr 等人，Chest，1989,95:1059-63 ;Wenzel 等人，J Allergy Clin Immunol，1991,87540-548)。在患有全身性肥大細胞增多癥（Roberts N. Engl. J. Med. 1980， 303，1400-1404;Butterfield 等人，Int Arch Allergy Immunol，2008,147:338-343)、 過敏性鼻炎（Naclerio 等人，Am Rev Respir Dis，1983,128:597-602 ;Brown 等人，Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1987,113:179-183 ;Lebel 等人，J Allergy Clin Tmmunol , 1988,82:869_877)、蕁麻疼（Heavy 等人，J Allergy Clin Immunol，1986,78:458_461)、 慢性鼻及鼻竇炎（Yoshimura等人，Allergol Int，2008,57:429-436)、慢性阻塞性肺病 (Csanky 等人，Electrophoresis，2009, 30:1228-1234)的患者中及在過敏反應期間（Ono 等 人，Clin Exp Allergy，2009,39:72-80)P⑶2 生成亦會增加。
[0007] 向呼吸道中滴注P⑶2可引起哮喘反應的特征，包括支氣管收縮（Hardy等人， 1984, N Engl J.Med 311:209-213 ;Sampson 等人，1997, Thorax 52:513-518)及嗜酸性粒 細胞累積（Emery等人，1989, J. Applied Physiol 67:959-962)。P⑶2引發炎性反應的潛 力已通過人PGD2合酶在小鼠中的過表達證實，該過表達導致響應于過敏原的嗜酸性粒細 胞肺部炎癥及Th2細胞因子生成增多（Fujitani等人，2002J. Immunol. 168:443-449) 〇
[0008] P⑶2為兩種7次跨膜型G蛋白偶聯受體，即P⑶2受體DPI (Boie等人，J Biol Chem，1995, 270:18910-6)及最近鑒定的CRTH2 (化學引誘物受體-表達于Th2細胞 上的同源分子）受體（亦稱為DP2受體）的激動劑（Nagata等人，J. Immunol.，1999， 162:1278-86)。
[0009] CRTH2表達于Th2細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及肥大細胞上（Nagata等人， FEBS Lett，1999,459:195-199 ;Nagata 等人，J Immunol，1999,162:1278-1286 ;Cosmi 等 人，Eur J Immunol，2000, 30:2972-2979 ;Boehme 等人，Int Immunol，2009, 21:621-32)。使 用選擇性CRTH2激動劑（例如13, 14-二氫-15-酮-P⑶2 (DK-P⑶2)及15R-甲基-P⑶2)已 證實CRTH2活化會引起可導致炎性細胞的募集及活化的細胞過程（Spik等人，J. Immunol.， 2005 ;174:3703_8 ;Shiraishi，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2005,312:954_60 ;Monneret 等 人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，2003, 304:349-355)。使用 CRTH2 選擇性拮抗劑已證實可減 少在例如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎及COPD等疾病的動物模型中的炎性反應及病理生 理變化（Uller 等人，Respir Res. 2007,8:16 ;Lukacs 等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008,295:L767-79 ；Stearns,Bioorg. Med Chem Lett. 2009,19:4647-51 ；Nomiya, J Immunol，2008,180:5680-5688 ;Boehme 等人，Int Immunol，2009, 21:1-17 ;Boehme 等人， Int Immunol，2009, 21:81-93 ;Takeshita 等人，Int Immunol，2004,16:947-59 ;Stebbins 等人，J Pharmacol Exp Ther. 2009)。此外，小鼠中CRTH2的遺傳缺失可減少在過敏癥動 物模型中的炎性反應（Shiraishi 等人，J Immunol. 2008 ； 180:541-549 ；0iwa, Clin Exp Allergy，2008, 38:1357-66 ;Satoh 等人，J Immunol，2006,177:2621-9)。相反，選擇性 DPI 激動劑BW245C不能促進炎性反應，例如Th2淋巴細胞、嗜堿性粒細胞或嗜酸性粒細胞的迀 移或活化（Yoshimura-Uchiyama 等人，Clin Exp Allergy，2004,34:1283_90;Xue 等人， Immunol，2005,175:6531-6 ;Gervais等人，J Allergy Clin Immunol，2001，108:982-8)。因 此，拮抗PGD2在CRTH2受體處的效果的試劑應可用于治療呼吸或胃腸病狀以及關節的炎性 疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病。
[0010] WO 2004/096777教導式（a)的嘧啶衍生物及其鹽，
[0011]
[0012] 其中R6為羧基、甲酰胺、腈或四唑基，所述衍生物具有CRTH2拮抗活性且可用于預 防及治療與CRTH2活性相關的疾病。
[0013] WO 2009/042138要求保護經烷硫基取代的式（b)的嘧啶化合物，
[0014]
[0015] 所述化合物具有CRTH2拮抗活性。
[0016] WO 2009/042139要求保護式（c)的2-S-芐基嘧啶化合物，
[0017]
[0018] 所述化合物具有CRTH2拮抗活性。
[0019] EP 0 480 659要求保護通式（d)的化合物，
[0020]
[0021] 其中Z2尤其可為羧基-C1-Cltl-烷基-C =，且Y可為經取代的芐基，所述化合物可 用于治療高尿酸血癥。
[0022] WO 2005/040128要求保護通式（e)的化合物，
[0023]
[0024] 所述化合物可用于治療例如疼痛等病況、或炎性、免疫性、骨性、神經退化性或腎 臟病癥。
[0025] WO 01/38325要求保護通式（f)的化合物，
[0026]
[0027] 其中A為芳香族環且B為可進一步經取代的含氮5元雜環，所述化合物具有降血 糖及降血脂活性。
[0028] 本發明的目的是提供其他具有CRTH2拮抗活性的化合物。
[0029] 優選地，在全細胞分析中本發明化合物具有增強的化學穩定性、增強的藥物代謝 動力學性質（PK)和/或增強的活性。
[0030] 發明詳述
[0031] 本發明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0032]
[0033] 其中
[0034] RaS Rb獨立地選自氫、羥基、鹵素、C「C6烷基、C「C6鹵代烷基、C「C 6-烷氧基、 C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8環烷基，或R aS Rb可與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或 RaS Rb與它們所連接的碳原子一起形成3-至8-元環，其中該環可含有選自0、N及S的1 或2個雜原子作為環成員，且其中該環的環成員可任選獨立地經羥基、鹵素、C1-C6-烷基、 C「C6- 1?代烷基、C「C6-烷氧基、C「C6- 1?代烷氧基及C3-C8-環烷基取代；
[0035] 1?。及R d獨立地選自氫、羥基、鹵素、C「C6_烷基、C1-C6-鹵代烷基、C 1-C6-烷氧基、 C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環烷基，或f及1^與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或IT及 Rd與它們所連接的碳原子一起形成3-至8-元環，其中該環可含有選自0、N及S的1或2個 雜原子作為環成員，且其中該環的環成員可任選獨立地經羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C 1-C6-鹵 代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6- ?'代烷氧基及C3-C8-環烷基取代；
[0036] Y1、Y2、Y3、Y4及Y 5獨立地選自N及CRy，其中各Ry獨立地選自Η、羥基、鹵素、氰基、 硝基、SF5、C (0) NRfRg、C「C6-烷基、羥基-c「c6-烷基、c「c 6-烷氧基-c「c6-烷基、C3-C8-環 烷基、C1-C6- 1?代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C 1-C6-烷氧基、C1-C6- 1?代烷氧基、 C3-C8-環烷氧基、C1-C6-烷基氛基、二-C 1-C6-烷基氛基、C1-C6-烷基橫醜基、苯基、苯氧基、 5-或6-元雜環基及5-或6-元雜環基氧基，其中礦及R 8彼此獨立地選自H、C ^C6-烷基、 C「C6-鹵代烷基、C3-C8-環烷基、C3-C 8-環烯基及5-或6-元雜環基或￥及R g與它們所連 接的氮原子一起形成環胺，該環胺可包含選自〇、N及S的其它雜原子作為環成員；
[0037] Z選自0、S及NRZ，其中RzS H、C ^C6-烷基或芐基；
[0038] R1及R2彼此獨立地選自H、1?素、C「C6_烷基、C2-C 6-條基、C2-C6-炔基、C1-C6-燒 氧基、C「C6-燒硫基、-NRfRg、C3-C 8-環烷基、C3-C8-環烷基-C「C6-烷基、C 3-C8-環燒 基-C2-C6-條基、C3-C8-環條基、C 3-C8-環條基_C「C6_烷基、C3-C8-環條基-C 2-C6-條基、苯 基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-條基、蔡基、蔡基-C 1-C6-烷基、蔡基-C2-C6-條基、雜環 基、雜環基-C1-C6-烷基及雜環基-C2-C6-條基，其中
[0039] 上述基團R1及R 2中的C「c6-烷基、C2-C6-烯基及C 2-C6-炔基部分未經取代，或攜 帶選自至少一個羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C 6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、 二-C1-C6-烷基氨基及C1-C6-烷基橫酰基的取代基，和/或
[0040] 其中連接至上述基團R1及R2中的該C ^c6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C 6-炔基部分的 同一碳原子的兩個基團可與該碳原子一起形成羰基，且其中
[0041] 于上述基團R1及R2中的C3-C 8-環烷基、環烯基、苯基、萘基及雜環基部分未經取 代，或攜帶選自至少一個羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C 8-環烷基、C1-C6-鹵代烷 基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C 1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C 1-C6-烷基橫 酰基、苯基及5-或6-元雜芳基的取代基，和/或
[0042] 其中連接至基團R1及R2的該C3-C 8-環烷基、C3-C8-環烯基及雜環基部分的同一碳 原子的兩個基團可與該碳原子一起形成羰基，且其中
[0043] 1?? R g彼此獨立地選自H、C「C6_烷基、C1-C6- 1?代烷基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環 烯基及雜環基，或
[0044] RfS R 8與它們所連接的氮原子一起形成環胺，該環胺可包含選自0、N及S的其它 雜原子作為環成員；
[0045] η選自0、1、2或3的整數；及
[0046] R3若存在則彼此獨立地選自鹵素、C ^C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C 6-烷氧基、 C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環烷基。
[0047] 令人驚奇的是，已發現本發明的式（Ia)或（Ib)化合物具有顯著的CRTH2拮抗活 性。此外，已發現在全細胞分析中所述化合物通常具有增強的化學穩定性、增強的藥物代謝 動力學性質（PK)及/增強的活性。
[0048] 因此，本發明的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物適用于治療與CRTH2活性相關的疾 病。
[0049] 因此，本發明進一步涉及本發明的式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物作為藥物的用途。
[0050] 此外，本發明涉及式（Ia)或（Ib)化合物用于制備用于治療與CRTH2活性相關的 疾病的藥物的用途。更特別是，本發明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物在制備用于預防 和/或治療炎性、傳染性及免疫調節性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病癥、關節的炎性疾病 及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物中的用途。
[0051] 本發明進一步涉及用于治療和/或預防與CRTH2活性相關的疾病的本發明的式 (Ia)或（Ib)的化合物。更特別是，本發明涉及用作治療與CRTH2活性相關的疾病的藥物的 式（Ia)或（Ib)的化合物。更特別是，本發明涉及式（Ia)或（Ib)的吡唑化合物作為用于 預防和/或治療炎性、傳染性及免疫調節性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病狀、關節的炎性 疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物的用途。
[0052] 此外，本發明涉及藥物制劑，其含有一種或多種本發明的式（Ia)或（Ib)的吡唑 化合物作為單獨活性物質或與選自下列的一種或多種活性物質組合：β模擬物、抗膽堿能 藥、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、CCR3拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR9 拮抗劑、5-L0抑制劑、組胺-受體拮抗劑、SYK抑制劑及磺胺類。
[0053] 本發明化合物在全細胞嗜酸性粒細胞形狀變化分析中的活性可根據（例如）下 列參考文獻測定：（i)Mathiesen JM，Ulven T，Martini L，Gerlach L0，Heinemann Α， Kostenis E. Identification of indol derivatives exclusively interfering with a G protein-independent signalling pathway of the prostaglandin D2receptor CRTH2. Mol Pharmacol. 2005Aug ；68 (2) : 393-402 ； (ii) Schuligoi R? Schmidt RiGeisslinger G，Kollroser M，Peskar BA，Heinemann A.PGD2 metabolism in plasma:kinetics and relationship with bioactivity on DPI and CRTH2 receptors. Biochem Pharmacol. 2007Jun 30 ；74(I):107-17 ； (iii)Royer JFiSchratl PiCarrillo JJ?Jupp R?Barker J? Weyman-Jones C，Beri R，Sargent C，Schmidt JA，Lang-Loidolt D，Heinemann A.A novel antagonist of prostaglandin D2 blocks the locomotion of eosinophils and basophils. Eur J Clin Invest. 2008Sep ；38 (9):663-71〇
[0054] 本發明化合物的化學穩定性可在（例如）下列條件下測定：（i)在60°C在0.1 N HCl中培育3天（在酸性條件下的水解穩定性）；（ii)在60°C在pH 4.0緩沖溶液中3天培 育（在弱酸性條件下的水解穩定性（iii)在60°C在pH 7. 4緩沖溶液中培育3天（在生 理PH下的水解穩定性）；（iv)在20°C在0.3%過氧化氫中培育3天（對氧化劑的穩定性）；(V)在UV-輻射下（λ = 300-800nm，P = 250W/m2)在水中培育24小時（對光的穩定性）。 降解動力學可（例如）通過HPLC分析來測定。
[0055] 本發明化合物的藥物代謝動力學性質（PK)可在臨床前動物品種（例如，小鼠、大 鼠、犬、豚鼠、迷你豬、短尾猴、恒河猴）中測定。化合物的藥物代謝動力學性質可通過（例 如）下列參數來闡述：平均滯留期、半衰期、分布體積、AUC(曲線下面積）、清除率、口服給予 后的生物利用度。
[0056] 所用術語及定義
[0057] 鑒于本公開內容及上下文，應給予本文未明確定義的術語本領域技術人員將給予 的含義。然而，如說明書中所使用，除非另有說明，否則下列術語具有所指出的含義且遵守 下列慣例。
[0058] 在下文所定義的基團、基團或部分中，通常在基團前說明碳原子個數。舉例而言，aC1-C6-烷基"是指具有1個至6個碳原子的烷基或烷基團。
[0059] -般而言，對于包含兩個或更多個子基團的基團而言，最后命名的基團為基團連 接點。
[0060] 除非另有說明，否則在所有式及基團中假定且達成術語對照的常規定義及常規穩 定原子化合價。
[0061] 一般而言，除非在化合物名稱或結構中明確指出特定立體化學或異構形式，否則 包含所有互變異構形式及異構形式及混合物，無論異構體、化學結構或化合物的單獨幾何 異構體或光學異構體或外消旋或非外消旋混合物。
[0062] 本文所用術語"經取代"是指指定原子、部分或基團上的任一個或多個氫經選自所 指出基團的基團替代，條件是不超過該指定原子的正常化合價且該取代產生穩定化合物。 [0063] 本文所公開化合物可以以藥學上可接受的鹽形式存在。本發明包括呈鹽（包括酸 加成鹽）形式的化合物。適宜的鹽包括那些由有機酸及無機酸二者所形成的鹽。所述酸加 成鹽將通常是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽的鹽可用于制備及純化所述化 合物。亦可形成堿加成鹽且其是藥學上可接受的。有關鹽的制備及選擇的更完整論述參見 Pharmaceutical Salts:Properties, Selection,and Use(Stahl, P. Heinrich. ffiley-VCH, Zurich，Switzerland，2002)〇
[0064] 本文所用術語"藥學上可接受的鹽"代表本文所公開化合物的鹽或兩性離子形式， 如本文所定義其是水或油可溶或可分散且藥學上可接受的。鹽可在化合物的最后分離及 純化期間或單獨通過使呈游離堿形式的適當化合物與適宜酸反應來制備。代表性酸加成 鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（苯 磺酸鹽）、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸 鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽（羥乙基磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、 DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸 鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、 碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽（對-甲苯磺酸鹽）及十一烷酸鹽。此外，本文所公開化合物中 的