一種表皮生長因子受體抑制劑的磷酸鹽、其晶型及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4_甲 氧基-5-{[4-(l-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺的磷酸鹽、其 晶型及制備方法。
【背景技術】
[0002] 對于晚期非小細胞肺腺癌（NSCLC)患者而言，表皮生長因子受體（EGFR)和間變性 淋巴瘤激酶（ALK)突變的靶向治療是現今的標準治療方案。然而，這些藥物的療效一般很 短暫，9-11個月便會產生耐藥，之所以出現這種情況是因為癌細胞能夠通過突變和改變生 長方式來逃避EGFR或ALK抑制劑的治療活性。
[0003] 針對肺癌患者出現的EGFR第二次突變，目前沒有合適的藥物對其進行治療。而 阿斯利康公司（AstraZeneca)研發的式（I )化合物（又名AZD9291)是一種口服的、不 可逆的、第三代EGFR抑制劑，臨床前模型研宄有顯著效果，該藥對已有EGFR-TKI (表皮生 長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）有抗性和T790M突變的NSCLC患者有較佳的治療效果。式 (I )化合物化學名稱為N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4_甲氧基-5-{[4-(l-甲基吲 噪_3_基）喃啶_2_基]氨基}苯基）丙_2_稀酰胺。
[0004]
[0005] 專利CN103702990A公開了式（I )化合物結構。該專利中還公開了式（I )化 合物及其甲磺酸鹽的多晶型。
[0006] 通過成鹽方式提高候選化合物的溶解度已成為藥物研發中的重要手段。與藥物 的游離形式相比，適宜的藥物鹽型能提高藥物的溶解度，增加物理化學穩定性，而且藥物 成鹽后還可改善其熔點、吸濕性、結晶類型等物理性質，對進一步開發藥物劑型具有重要 作用。原研公司采用了式（I )化合物的甲磺酸鹽用于臨床研宄。然而甲磺酸生物毒性 高，在有選擇的情況下不適合用于成藥。因而開發出生物利用度高、毒性小且適合藥用的 其他鹽十分必要。（P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.).(2002).Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use, 294-302)
【發明內容】
[0007] 本發明的一個目的是提供式（I )化合物的磷酸鹽。本發明提供的磷酸鹽溶解 度高，引濕性低，生物安全性高，滿足藥用要求，且制備方法簡單，適于藥物研宄和工業化生 產。
[0008] 本發明提供的式（I )化合物的磷酸鹽為結晶形式，本發明中命名為晶型A。
[0009] 本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 9.8° ±0.2°、10· 9° ±0.2°、16· 4° ±0.2° 處具有特征峰。
[0010] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為7.5°±0.2°、19.5°±0.2°、24.5°±0.2°處具有特征峰。
[0011] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 8. 2° ±0.2°、16. 7° ±0.2°、17. 4° ±0.2° 處具有特征峰。
[0012] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 不O
[0013] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征在于，加熱至235°C附近開始出現吸熱 峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0014] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征在于，加熱至200°C時，具有約1.5%的 重量損失梯度，其熱重分析圖如圖3所示。
[0015] 本發明的另一個目的是提供式（I )化合物磷酸鹽晶型A的制備方法，其特征在 于，包括使式（I )化合物與磷酸在酮類、醇類溶劑中反應，攪拌析晶得到。
[0016] 更進一步的，所述醇類溶劑優選碳原子數小于6的醇類，更優選甲醇或者乙醇。
[0017] 更進一步的，所述酮類溶劑優選碳原子數小于6的酮類，更優選丙酮。
[0018] 更進一步的，形成的式（I )化合物與磷酸的化學配比為1 :1。
[0019] 本發明提供的式（I )化合物磷酸鹽，特別是式（I )化合物磷酸鹽的結晶形式 可用于治療癌癥藥物的制備，特別是用于治療非小細胞肺癌藥物的制備。
[0020] 藥用組合物，是以式（I )化合物磷酸鹽的結晶形式為活性成分，添加藥物常用輔 料制備而成。
[0021] 本發明的有益效果為：
[0022] 本發明提供的式（I )化合物磷酸鹽生物安全性更高，克服了甲磺酸鹽毒性大的 問題，更適合用于藥物開發。
[0023] 本發明提供的式（I )化合物磷酸鹽引濕性更低，克服了甲磺酸鹽引濕性高且高 濕度易潮解的問題。
[0024] 本發明提供的式（I )化合物磷酸鹽比之游離堿溶解度得到提高，滿足生物利用 度和藥效要求。
【附圖說明】
[0025] 圖1為磷酸鹽晶型A的XRPD圖
[0026] 圖2為磷酸鹽晶型A的DSC圖
[0027] 圖3為磷酸鹽晶型A的TGA圖
[0028] 圖4為磷酸鹽晶型A的1H NMR圖
[0029] 圖5為磷酸鹽晶型A的DVS圖
[0030] 圖6為甲磺酸鹽晶型B的DVS圖
【具體實施方式】
[0031] 以下將通過具體實施例進一步闡述本發明，但并不用于限制本發明的保護范圍。 本領域技術人員可在權利要求范圍內對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應視為 本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
[0032] 本發明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0033] XRPD :X射線粉末衍射
[0034] DSC :差不掃描量熱分析
[0035] TGA :熱重分析
[0036] 1H NMR :核磁共振氫譜
[0037] DVS :動態水分吸附
[0038] 本發明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發明所述的X射線粉末衍射的方法參數如下：
[0039] X射線反射參數：Cu，K α
[0040] Ka I (A) ：1. 540598 ；Κα 2 (A) ：1. 544426
[0041] K α 2/K a I 強度比例：〇· 50
[0042] 電壓：45仟伏特（kV)
[0043] 電流：40毫安培（mA)
[0044] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0045] 本發明所述的差示掃描量熱分析（DSC)圖在TA Q2000上采集。本發明所述的差 示掃描量熱分析（DSC)的方法參數如下：
[0046] 掃描速率：10°C/min
[0047] 保護氣體：氮氣
[0048] 本發明所述的熱重分析（TGA)圖在TA Q5000上采集。本發明所述的熱重分析 (TGA)的方法參數如下：
[0049] 掃描速