托吡司他新晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化工制藥技術領域，具體涉及一種托吡司他新晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他， 英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑 制劑，用于治療痛風、高尿酸血癥。由日本富士藥品株式會社及三和化學研宄所共同研發， 2012年6月向日本厚生勞動省提交上市申請，2013年6月28日，托吡司他片獲得批準。
[0003] 4_[5_ ( P比啶 _4_ 基）-1H_[1, 2, 4]三挫 _3_ 基]P比啶-2-甲腈（Topiroxostat)的 化學結構如下：
[0004]
[0005] 日本富士藥品株式會社在專利CN1561340中最先公開了此化合物及其合成路線， 并在專利W02014014515中公開了托吡司他的兩種晶型以及一種水合物，專利中介紹到晶 型I在水中的溶解度為6. 2 μ g/ml，晶型II的溶解度為4. 2 μ g/ml，水合物的溶解度是 1. 9 μ g/ml，由此可見，托吡司他是一種難溶于水的藥物，托吡司他晶型I相對于晶型II和 水合物來說，溶解度較大，是制劑中優選晶型，但是在專利CN104042577中報道了在制劑壓 片過程中，晶型I和晶型II有互轉現象，晶型的轉化對藥物制劑的溶出度以及穩定性等方 面有潛在的影響，托吡司他的上述性質使得其在制備具有良好溶出性和/或穩定性的固體 制劑時存在巨大的挑戰。
[0006] 因此，本領域的技術人員期待有一種新的托吡司他晶型，有良好的穩定性，同時又 有優于晶型I的溶解度，能夠制備出具有良好藥學特性的托吡司他固體制劑。
【發明內容】
[0007] 針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種托吡司他新晶型，該晶型具有很 好的熱穩定性和高濕穩定性以及高溶解度，產品純度高，非常適合長時間儲存；本發明還提 供其制備方法。
[0008] 本發明所述的托吡司他新晶型，其X-射線粉末衍射圖譜中的2 Θ特征峰值位于 5· 38±0· 2,8· 29±0· 2,10. 78±0· 2,15. 46±0· 2,21· 59±0· 2,26· 88±0· 2 度。其中，XRD 圖 中，"±0.2"為允許的測量誤差范圍。
[0009] 所述的托吡司他新晶型其DSC特征峰位于326. 60~327. 77°C。
[0010] 所述的托吡司他新晶型其紅外吸收圖譜特征峰位于751，820,1012,1245,1302， 1444,1509,1547,1605,1640,2239,2711，3447CHT1。
[0011] 本發明所述的托吡司他新晶型的制備方法，包括以下步驟：將托吡司他加入到有 機溶劑中，加入堿，攪拌至固體溶清，加入活性炭脫色，過濾，濾液滴加酸，調節pH至6~7， 有固體析出，抽濾，淋洗濾餅，烘干，得到托吡司他新晶型。
[0012] 其中：有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丙酮中的一種與二氯甲烷的混合 溶劑；優選為二氯甲烷與甲醇的混合溶劑。
[0013] 混合溶劑體積比為：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或丙酮中的一種：二氯甲烷為1~ 5:10,優選為2~3 :10。
[0014] 托吡司他與有機溶劑的比例為Ig :10~30ml，優選為Ig :15~20ml。
[0015] 堿為二乙胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基胺、乙二胺或氨水中的一種，優選為三乙 胺。
[0016] 托吡司他與堿的摩爾比為1 :1~3,優選為I :1. 5~2。
[0017] 酸為鹽酸、醋酸或硫酸中的一種，優選為鹽酸。
[0018] 烘干為鼓風烘干，溫度為30~80°C，優選為30~50°C。
[0019] 綜上所述，本發明具有以下優點：
[0020] (1)本發明在有機溶劑中制備出了托吡司他的一種新晶型托吡司他晶型III，該 晶型具有很好的熱穩定性和高濕穩定性以及優于晶型I和II的溶解度，且產品純度高，非 常適合長時間儲存，更適合制備具有良好溶出性和/或穩定性的固體制劑。
[0021] (2)本發明還提供其制備方法，制備工藝簡單可控，該方法制備出的產品晶型單 一、穩定，操作時間短，非常適合工業化生產。
【附圖說明】
[0022] 圖1是實施例1制備的托吡司他晶型III的X-粉末衍射圖譜；
[0023] 圖2是實施例1制備的托吡司他晶型III的DSC圖譜；
[0024] 圖3是實施例1制備的托吡司他晶型III的紅外圖譜。
【具體實施方式】
[0025] 下面結合實施例對本發明做進一步說明。
[0026] 實施例1
[0027] 向潔凈干燥的1000 ml的反應瓶中加入500ml二氯甲烷，100mL甲醇，30.0 g托吡司 他，加入18. 4g三乙胺，攪拌至固體溶清，加入0. 6g活性炭，脫色lh，濾除活性炭，濾液轉移 至另一 1000 ml反應瓶中，滴加6N鹽酸，調節pH至6~7,滴加完畢后，攪拌30min，抽濾，濾 餅用二氯甲烷與甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固體在30°C下鼓風烘干6h，得白色固體， 28. 5g，為托吡司他晶型III，產率95. 0%，HPLC純度99. 8%。實施例1制備的托吡司他晶 型III的X-粉末衍射圖譜見圖1，其DSC圖譜見圖2,其紅外圖譜見圖3。
[0028] 實施例2
[0029] 向潔凈干燥的500ml的反應瓶中加入250ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0 g托吡司 他，加入36. Sg三乙胺，攪拌至固體溶清，加入0. 6g活性炭，脫色lh，濾除活性炭，濾液轉移 至另一 500ml反應瓶中，滴加6N鹽酸，調節pH至6~7,滴加完畢后，攪拌30min，抽濾，濾 餅用二氯甲烷與甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固體在30°C下鼓風烘干6h，得白色固體， 29. lg，產率 97. O %，HPLC 純度 99. 7 %。
[0030] 實施例3
[0031] 向潔凈干燥的2000ml的反應瓶中加入750ml二氯甲烷，150ml甲醇，30.0 g托吡司 他，加入12. 3g三乙胺，攪拌至固體溶清，加入0. 6g活性炭，脫色lh，濾除活性炭，濾液轉移 至另一 2000ml反應瓶中，滴加6N鹽酸，調節pH至6~7,滴加完畢后，攪拌30min，抽濾，濾 餅用二氯甲烷與甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固體在30°C下鼓風烘干6h，得白色固體， 27. 9g，產率 93. 0 %，HPLC 純度 99. 9 %。
[0032] 實施例4
[0033] 向潔凈干燥的1000 ml的反應瓶中加入500ml二氯甲烷，100mL甲醇，30.0 g托吡司 他，加入18. 4g二異丙基胺，攪拌至固體溶清，加入0. 6g活性炭，脫色lh，濾除活性炭，濾液 轉移至另一 1000 ml反應瓶中，滴加6N鹽酸，調節pH至6~7,滴加完畢后，攪拌30min，抽 濾，濾餅用二氯甲烷與甲醇的混合液30ml淋洗，抽干，固體在30°C下鼓風烘干6h，得白色固 體，28. 5g，產率 95. 0 %，HPLC 純度 99. 8 %。
[0034] 實施例5
[0035] 向潔凈干燥的1000 ml的反應瓶中加入500ml二氯甲烷，50ml甲醇，30.0 g托吡司 他，加入18. 4g三乙胺，攪拌至固體溶清，加