一種合成胰島素降解酶抑制劑ml345的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抑制劑的合成方法，具體涉及的是一種合成胰島素降解酶抑制劑 ML345的方法。
【背景技術】
[0002] 現有技術中胰島素降解酶抑制劑ML345的合成路線較長，具體合成路線如下所 示：
且在上述合成路線中，原料4的價格較高，且市場上不易購買得到，大多只能自己合 成，進而導致合成路線進一步延長，增加反應成本和操作難度。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于解決現有技術中胰島素降解酶抑制劑ML345的合成路線較長 的問題，提供解決上述問題的一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法。
[0004] 為達到上述目的，本發明的技術方案如下： 一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，包括以下步驟： (1) 獲得式（I )所示的中間體； (2) 將式（II)所示物質與HATU溶于CH3CN/DMF的混合溶液中，加入DIPEA攪拌，然后 加入式（I )所示的中間體進行反應，反應結束后經分離純化制成式（III)所示中間體； (3)將碘化亞銅及1，10-菲羅啉溶于DMF中攪拌，然后加入S粉、碳酸鉀和式（III)所 示中間體進行反應，反應結束后經分離純化制成目標產物ML345 ; 所述式（I )
ML345 ：
;其中，式（II )中R為Br或I。
[0005] 本發明用一步銅催化的串聯偶聯反應實現C-S鍵和N-S鍵的形成，得到氮硫雜環 化合物，其用于替代原報道路線中合成所需要的較貴原料及繁瑣的反應步驟和苛刻的反應 條件。且原報道路線的最后一步合成中，需要回流40h，且收率只有40%，經過本發明方法合 成的胰島素降解酶抑制劑ML345,最后一步收率達到70%以上，總收率大幅提高，效果十分 顯著。
[0006] 為了達到最好地效果，所述步驟（2)中攪拌時間優選為5-10 min，反應溫度優選為 70-80°C ;所述步驟（3)中攪拌時間優選為10-15min，反應溫度優選為65-70°C。
[0007] 本發明中合成式I所示的中間體的方法較多，均為現有技術，本發明提供了兩種 該式I所示的中間體的合成步驟，具體設置如下： 第一種合成方法為：將磺酰氯與三乙胺溶于二氯甲烷，并在室溫下往溶液中滴加嗎啉， 攪拌反應，反應結束后經分離純化制成式V所示的中間物；然后將式V所示的中間物溶于 乙醇、水、乙酸的混合溶液中，加熱至70°C，加入鐵粉回流反應，反應結束后經分離純化制成 式I所示的中間物； 優選地，所述式I所示的中間物的分離純化過程如下： 回流反應過程中通過TLC檢測反應情況，當反應結束后，旋掉部分溶劑，加入氫氧化鈉 溶液調節PH至堿性；然后用乙酸乙酯萃取，得到的有機相通過無水硫酸鈉干燥后除掉溶 劑，獲得固體產物即為式I所示的中間物。
[0008] 現有技術中常規采用的合成方法為第二種合成方法，其具體步驟為：將磺酰氯與 三乙胺溶于二氯甲烷，并在室溫下往溶液中滴加嗎啉，攪拌反應，反應結束后經分離純化 制成式V所示的中間物；然后將式V所示的中間物溶于四氫呋喃和甲醇的混合溶液，加入 Pd/C，在氫氣環境下攪拌，反應完成后抽濾、旋干溶劑即得式I所示的中間物。
[0009] 所述兩種式I所示的中間體的合成步驟中，該磺酰氯為式IV所示的物質；所述式
:且所述式V所示中間物的優選分離純化過程 如下： 式V所示的中間物合成反應結束后，加入飽和氯化銨淬滅反應，分離有機相，水相用乙 酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓除掉溶劑后，殘留物用乙酸乙酯：石油醚 =1:1過柱分離后獲得黃色固體產品，該黃色固體產品即為式V所示的中間物。
[0010] 優選地，所述步驟（2)中式III所示中間物的分離純化過程如下： 反應過程中通過TLC檢測反應情況，當反應結束后，減壓除掉部分溶劑，加入水和二氯 甲烷萃取，分離出有機相，有機相用水反萃除去殘留的DMF，并將有機相通過無水硫酸鈉干 燥后除掉溶劑，最后用乙酸乙酯/石油醚進行柱分離即可。
[0011] 進一步，所述目標產物ML345的分離純化過程如下： 反應過程中通過TLC檢測反應情況，當反應結束后，加入飽和食鹽水和乙酸乙酯萃取， 分離出有機相，有機相通過無水硫酸鈉干燥，旋干后殘留物用乙酸乙酯/石油醚進行柱分 離即可。
[0012] 為了有效提高目的產物的收率，所述步驟（2)中式II所示物質、HATU、DIPEA和式 I所示中間體之間的摩爾比為2:2:2:1或I. 5:1. 5:2:1。所述步驟（3)中碘化亞銅、1，10-菲 羅啉、S粉、碳酸鉀和式III所示中間體的摩爾比為1:1:4:3:2或0. 5:0. 5:4:3: 2。
[0013] 本發明與現有技術相比，具有以下優點及有益效果： 1、 本發明有效減短了胰島素降解酶抑制劑ML345的合成路線，方便操作； 2、 本發明采用式II所示物質替代了報道線路中的原料4,降低原料投入成本，且進一步 減少反應步驟，降低反應成本； 3、 本發明合成的目的產物胰島素降解酶抑制劑ML345的收率遠遠高于原報道路線的 收率，效果更加顯著。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發明的合成線路示意圖。
【具體實施方式】
[0015] 下面結合實施例，對本發明作進一步地詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。
[0016] 實施例1 一種合成胰島素降解酶抑制劑ML345的方法，具體操作步驟如下： (1)獲得式I所示的中間體；具體合成過程如下： 將原料磺酰氯（2. 36g, IOmmol)和三乙胺（5. 06g, 50mmol)溶于二氯甲燒，該原料磺 酰氯為式IV所示的物質，式IV
。然后在室溫下，往溶液中滴加嗎啉（2. 61g， 30mmol)，滴加完成后，繼續攪拌14h，加入飽和氯化銨催滅反應，分離有機相，水相用乙 酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓除掉溶劑后，殘留物用乙酸乙酯：石油 醚=1:1過柱分離得黃色固體產品3. 26g，該黃色固體產品即為式V所示的中間物，式V :
;經計算得知該式V所示的中間物的收率為91%。
[0017] 然后將式V所示的中間物（3g, 8. 4mmol)溶于乙醇：水：乙酸=8:8:1的混合溶 液中，加熱至70°C，加入鐵粉，繼續回流約lh，TLC檢測反應結束后，旋掉部分溶劑，加入IN 的氫氧化鈉溶液調節PH至堿性。用乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉干燥后，除掉溶劑，獲 得式I所示的中間物2. 28g，式I
;經計算得知該式I所示的中間物的 收率為83%。
[0018] (2)將式 II 所示物質（2. 17g, IOmmol)與 HATU (3. 8g, IOmmol)溶于 CH3CN/DMF 的混合溶液中，該式II的化學結構式為：
，且該式II中R為溴。然后加入DIPEA (I. 29g，IOmmol)攪拌5-10min，然后加入式I所不的中間體（I. 64g, 5mmol)，溫度升至 70-80°C攪拌反應，攪拌5h，TLC檢測反應結束后，減壓除掉部分溶劑，加入水和二氯甲烷 萃取，分離有機相，有機相用水反萃3次除去殘留的DMF，有機相經過無水硫酸鈉干燥后 除掉溶劑，殘留物再用乙酸乙酯/石油醚進行柱分離制成式III所示中間體3. 7g，該式III :
;經計算得知該式III所示的中間物的收率為70%。
[0019] 其中，HATU為2-(7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯；CH3CN 為乙腈；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DIPEA為N，N-二異丙基乙基胺。
[0020] (3)將鵬化亞銅（0· 48g, 2. 5mmol)及 I, 10-菲羅琳（0· 45g, 2. 5mmol)溶于 20ml 的DMF中，室溫攪拌10-15min后加入硫粉（0.320g，lOmmol)、碳酸鉀（l(X4g，7.5mmol)和式 III所示中間體（2. 64g，5mmol )，升溫至65-70°C攪拌反應，攪拌lh，TLC檢測反應結束后，加 入飽和食鹽水，及乙酸乙酯萃取，有機相無水硫酸鈉干燥，旋干后殘留物用乙酸乙酯：石油 醚=4:1過柱分離獲得白色固體產品1.82g，該白色固體產品即為目標產物ML345;經計算得 知該目標產物ML345的收率為76%。
[0021] 該目標產物ML345的化學式結構為：
[0022] 對目標產物ML345進行核磁共振氫譜檢測，檢測結果如下： 1HNMR (400 MHz，CDCl3) δ 3· (Π-3.13 (m, 8H), 3.68-3.87 (m, 8H), 7.20 (d， /=8. 4 Hz, 1H), 7. 46(td, /=8.6, 2. 4Hz, 1H), 7. 58 (dd, /=8.8, 4. 4Hz, 1H), 7. 70(dd,