mGluR3的正變構調節劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及新穎的被取代的吡啶衍生物，其作為用于調節促代謝性谷氨酸受體亞 型3 (mGluR3)和/或改變谷氨酸水平或谷氨酸能信號傳遞的正變構調節劑。
【背景技術】
[0002] 谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統（CNS)中的主要氨基酸遞質。谷氨酸在許多生理 功能中起重要作用，諸如學習和記憶以及感官知覺、突觸可塑性的發展、運動控制、呼吸、及 心血管功能的調節。此外，谷氨酸是數種不同神經學和精神病學疾病的中心，在此存在谷氨 酸能神經傳遞的失衡。
[0003] 谷氨酸通過離子型谷氨酸受體通道（iGluR) (即NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體，它們 負責快速興奮性傳導）的活化而介導突觸神經傳遞（Nakanishi等人，（1998) BrainRes. Rev., 26:230-235)〇
[0004] 另外，谷氨酸會活化促代謝性谷氨酸受體（mGluR)，其具有更多促進突觸效力的微 調的調節作用。mGluR是具有七個跨膜結構域的G蛋白偶聯受體（GPCR)，且與鈣感知、GABAb 和信息素受體一起屬于GPCR家族3。mGluR家族由8個成員組成。根據序列同源性、藥理學 特性和活化的細胞內信號傳遞級聯的性質，將它們分類成3組（組I包含mGluRl和mGluR5 ; 組 II 包含 mGluR2 和 mGluR3 ;組 III 包含 mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Scho印p 等 人，（1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。
[0005] 谷氨酸通過結合受體的大型細胞外氨基端結構域(在本文中被稱作正構結合位 點）而活化mGluR。該活化誘發受體的構象變化，這導致G-蛋白和細胞內信號傳遞途徑的 活化。
[0006] 組II mGlu受體通過第二信使活化(經由與Gi/o蛋白偶聯)而調節谷氨酸傳遞，以 負調節腺苷酸環化酶的活性。谷氨酸在突觸周圍的細胞外區域中的過度積累會觸發mGlu2 和mGlu3受體以抑制谷氨酸的進一步釋放。因而，存在開發選擇性的組II mGlu受體PAM 和NAM的重大潛力，所述PAM和NAM用于治療由異常的谷氨酸能信號傳遞造成的CNS疾病。
[0007] 帕金森病（PD)病理學的常見終點是位于黑質的致密部（SNpc)中的多巴胺能神經 元的進行性變性，所述致密部伸出并將多巴胺釋放進紋狀體中。當超過60%的SNpc神經元 已經消失時，經常出現ro癥狀。這會導致深遠的運動紊亂，包括休息性震顫、僵直和僵硬、 步態和平衡控制功能障礙以及癡呆，它們急劇地惡化患者和家人生活質量。
[0008] 當前治療目的在于，通過給患者長期提供多巴胺前體L-D0PA、多巴胺分解代謝酶 的抑制劑（ΜΑ0抑制劑）或直接的多巴胺受體激動劑，替換缺失的多巴胺或模仿它的作用。 盡管這些治療被證實相對有效地控制ro的主要癥狀，但是它們的長期施用與嚴重副作用 有關。例如，在治療幾年以后，L-DOPA的效力常常傾向于在強度和穩定性方面減少，從而導 致需要增加劑量的不均勻用藥/停藥周期（on/off periods)。另外，高劑量的L-DOPA的長 期施用與不隨意運動（運動障礙）的發生有關，所述不隨意運動經常通過將L-DOPA的劑量 減小與其它多巴胺能劑組合來克服。然而，多巴胺在腦中的大量供給還已經與精神病學障 礙相關聯，包括抑郁癥、精神病癥狀、強迫行為、睡眠紊亂等。最后，當前藥典中用于ro的化 合物都沒有表現出可以延遲疾病進展的神經保護活性。因此，為了解決這些重要的未滿足 的醫學需要，需要努力開發用于ro的新治療，其靶向在多巴胺自身下游的神經化學系統。 [0009] 健康對象中的通過多巴胺的運動的控制遵循神經化學系統和腦結構相互作用的 復雜模式（Wichmann和 Delong, 2003，Adv Neurol 91:9-18)。主要由黑質（SN)以及紋狀 體和丘腦復合體組成的基底神經節構成這些相互作用的基石。蒼白球的內囊（GPi)和SN 網質部（SNpr)實現皮質區（其直接控制運動）和基底神經節本身之間的中繼作用。GPi和 SNpr接收來自基底神經節的抑制性的直接連接（直接途徑）和興奮性的間接輸入（間接途 徑）。兩個途徑由具有相反化合價的多巴胺調節，使得直接途徑在間接途徑被多巴胺抑制時 受到刺激。所以，在患病的腦中，多巴胺的缺乏會導致直接和間接途徑的輸出活性的調節異 常。具體地，間接途徑發生過度活化，這通過增加的GABA向蒼白球外部段（GPe)中的釋放 來反映。結果，在SN致密部（SNpc)、GPi和SNpr中的谷氨酸釋放增力卩。據信直接和間接途 徑中的神經傳遞的平衡的這些變化會導致運動控制異常和多巴胺能神經元的神經變性的 沉積（precipitation)。這些途徑的精細分析會提供關于以下可能性的洞察：靶向多巴胺 下游的神經化學途徑以恢復它在ro腦中的功能，而不直接干擾它。具體地，已經證實促代 謝性谷氨酸受體（mGluR)會在突觸前水平調節神經遞質釋放。
[0010] 組II促代謝性谷氨酸（mGlu2/3)受體的活化會減少經常與神經變性和精神疾病 有關的過量谷氨酸釋放。LY379268 /(_)-2-氧雜-4-氨基二環[3. 1. 0]己烷-4, 6-二甲 酸；（其為非常有效的和全身可利用的mGlu2/3受體激動劑）在中風、癲癇、藥物濫用、精神 分裂癥和疼痛的幾種動物模型中是有效的。
[0011] 已經證實促代謝性谷氨酸受體會在突觸前水平調節神經遞質釋放。具體地，主 要在中樞神經系統（CNS)中表達的mGluR的亞型3 (mGluR3)被證實會抑制在STN - SNr (Bradley等>1 , 2000)和皮質-紋狀體（Lovinger和McCool, 1995)突觸處的谷氨酸神 經傳遞。證據表明，通過突觸前機制實現抑制，從而提供觀察到的突觸前受體定位的功能證 實。此外，行為和組織學分析證實了刺激mGluR3在有癥狀的和神經變性的大鼠模型中的 有益效果。例如，在氟哌啶醇施用以后觀察到的僵硬行為和利舍平誘導的不動性都被非選 擇性的 mGluR2/3 激動劑逆轉（Dawson等>1 , 2000; Murray 等>1 , 2002; Bradley 等>1 , 2000)。兩個模型分別模仿人疾病的關鍵特征：僵直和運動不能。
[0012] 非選擇性的mGluR2/3激動劑已經在用神經毒素 MPTP或6-羥基多巴胺（6-OHDA) (其選擇性地殺死多巴胺能神經元）治療的大鼠中表現出神經保護（Battaglia#U , 2009; Chan等乂，2010)。mGluR2和mGluR3敲除的小鼠的研宄證實，mGluR3至少部分地 通過誘導神經營養因子產生而介導這些神經保護作用（Battaglia#U, 2009; Corti寧 2007)。令人感興趣的是，已經證實mGluR3活化會增加神經膠質谷氨酸轉運蛋白表達 (Aronica#U , 2003)，從而提示，它們可以促進細胞外谷氨酸攝取和保護神經元免于興 奮性中毒（Zhou 等>1 , 2006; Yao 等>1 , 2005)。
[0013] 總之，這些結果提示，mGluR3的刺激具有減輕患者的Η)癥狀和給剩余神經元提供 神經保護的巨大潛力。
[0014] -種開發作用于mGluR的選擇性化合物的新方法是，鑒定通過變構機制起作用的 分子，其通過結合不同于高度保守的正構結合位點的位點而調節受體。
[0015] mGluR的正變構調節劑最近已作為提供該有吸引力的替代物的新藥理學實 體出現。已經發現針對mGluRl、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和mGluR8的這類分 子（Knoflach F. 等人（2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson Μ. P.等人，（2002) Neuropharmacology, 43:799-808; 0,Brien J. A.等 人，（2003) Mol. Pharmacol·, 64:731 -740; Johnson Μ·Ρ·等人，（2003)丄]^(1· Chem·，46:3189-3192; Marino M.J·等人，（2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673; Mitsukawa 等人，（2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717; Wilson J.等人，（2005) Neuropharmacology, 49:278;關于綜述，參 見 Mutel V·，（2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: I -8; Kew J.N·，（2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244; Johnson Μ. P.等人，（2004)13;[0。116111.30。· Trans·, 32:881 -887;最近的Ritzen A.，Mathiesen, J.M.和Thomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol·， 97:202-213)。
[0016] 具體地，已將分子描述為mGluR3正變構調節劑[Schann, Stephan; Mayer, Stanislas; Franchet, Christel; Frauli, Melanie; Steinberg, 編;Thomas, Mireille; Baron, Luc; Neuville, Pascal; Journal of Medicinal Chemistry ;第 53 卷；nb. 24; (2010);第 8775 - 8779 頁]。
[0017] 其它現有技術文件如下： Paronikyan EG 等人（Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1989, 42(12): 766-773) 涉及吡喃并[3, 4-c]吡啶的3-氨基衍生物的合成和抗驚厥活性。
[0018] Paronikyan EG 等人（Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1990，43 (8): 518-523)涉及3-哌嗪基吡喃并[3, 4-c]吡啶的合成和生物活性。
[0019] Paronikyan EG 等人(Armyanskii Khimicheskii Zhurnal 1991, 44(4): 250-257)涉及3-氧代噻喃并[3, 4-c]吡啶衍生物的合成、轉化和抗驚厥活性。
[0020] Paronikyan EG 等人（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1993，12: 1683-1687)公開了與四氫吡喃和四氫噻喃縮合的吡啶并[2, 3-d]嘧啶的合成。
[0021] WO 2001/010842描述了結合黑皮質素-4受體的化合物的制備。
[0022] WO 2002/062766涉及作為結合黑皮質素-4受體的化合物的、芳基-取代的四氫嘧 啶和有關化合物的制備。
[0023] WO 2004/054505涉及用于治療TNFa介導的疾病的、作為促分裂原活化蛋白激 酶-活化的蛋白激酶-2的抑制劑的氨基氰基吡啶(尤其是三環衍生物）的制備。
[0024] WO 2004/055015公開了用于治療TNFa介導的疾病的、作為促分裂原活化蛋白激 酶-活化的蛋白激酶-2的抑制劑的氨基氰基吡啶的制備。
[0025] WO 2005/121100涉及結合黑皮質素-4受體的化合物的制備。
[0026] WO 2009/086303和US 2009/0163545涉及使用改變壽命的化合物(其用于改變真 核生物的壽命）和篩選這樣的化合物的方法。
[0027] WO 2009/051801公開了分化的抑制劑的化學抑制劑。
[0028] Sirakanyan SN等人（Hayastani Kimiakan Handes 2009，62 (2-4) : 378-385)涉 及哌嗪-取代的吡喃并[3, 4-c]吡啶的新衍生物的合成。
[0029] Foloppe N 等人（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009，19 (15): 4183-4190)公開了各種新的人CBl受體配體的發現和功能評價。
[0030] WO 2010/151799描述了用于調節RNA-結合蛋白的化合物及其用途。
[0031] Bruno A等人（Future Medicinal Chemistry 2011，3 (6) : 665-681)涉及關于異 源二聚體的和同源二聚體的5-HT2A受體亞型的3D模型的分子動力學模擬和docketing研 宄。
[0032] Ripphausen P 等人（Journal of Chemical Information and Modeling 2011, 51 (4) : 837-824)涉及理論闡述SAR耐受性對于基于配體的虛擬篩選法的作用。
[0033] 在本申請中對任何參考文獻的引用不是承認：該參考文獻是與本申請有關的現有 技術。
【發明內容】
[0034] 本發明具有提供新吡啶衍生物的目的。
[0035] 在一個方面，本發明的目的已經令人驚訝地通過提供式（I)的化合物及其生理學 上可接受的鹽、溶劑合物、互變異構體和立體異構體(包括它們的所有比例的混合物）來解 冰.
其中： Xp &彼此獨立地表示N或CW ; V表示選自以下的包含至少一個氮原子的基團： ⑴ NR4R5 ; (ii) CN ； Rl獨立地表示H、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或CN，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基、 雜環基可以任選地被一個或多個相同或不同的取代基T取代； 或者Rl和V與它們所連接的碳原