一種黃體酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物的合成領域，特別涉及一種黃體酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 黃體酮是一種留體孕激素藥物和重要的激素藥物中間體，臨床主要用于習慣性流 產、痛經、經血過多或血崩癥、閉經等。口服大劑量也用于黃體酮不足所致疾患，如經前綜合 征、排卵停止所致月經紊亂、良性乳腺病、絕經前和絕經期等。陰道給藥可替代口服，特別對 肝病患者。還可用于前列腺增生、睡眠呼吸暫停綜合征。其傳統合成方法是以黃姜提取物 阜素為原料，經多步反應得到（參考文獻：Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007 (16) 233 - 235 ;CN102964415A)，其反應通式如下：
[0003]
[0004] 在20世紀90年代末以前，由于中國的勞動力成本低，環保監管不到位，種植黃姜 提取皂素的成本低，皂素的價格在20萬元/噸以下，但是，現在隨著中國勞動力成本和環保 成本的增加，目前皂素的價格在80萬元/噸以上，加之，從皂素往后合成各種留體化合物， 一般步驟較長，基本上分子量是大大減小的，因此，收率較低，成本較高。
[0005] 而以4AD(1，4-雄烯二酮）為原料合成黃體酮一般步驟較短、并且分子量是增加 的，因此，收率較高，成本較低。從原子經濟學和環保的角度更加科學，4AD路線具有較大的 成本和環保優勢。
[0006] 經檢索發現，CN104262442A的發明專利申請公開了一種黃體酮的制備方法，具體 為以1，4-雄烯二酮為原料，經過合成醚化物、合成硝基物、合成黃體酮三步反應得到黃體 酮。CN103848879A的發明專利申請公開了一種黃體酮的制備方法，具體為以1，4_雄烯二酮 為原料，首先合成1，4-雄烯二酮的烯醇醚，然后進行維蒂希反應得到黃體酮。
[0007] 但是，CN104262442A中用到相當昂貴的（1-甲氧基乙基）-三苯基四氟化硼膦鹽； CN103848879A中用到大大過量的鋅粉和濃鹽酸，對成本、設備和環境保護等大大不利，因 此，開發一種適合工業化生產的，以4AD或與4AD結構相似的化合物（4AD的衍生物）為原 料合成黃體酮的方法就顯得尤其重要。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的是提供一種黃體酮的合成方法。
[0009] 為達到上述目的，具體采用如下的技術方案：一種黃體酮的合成方法，反應歷程 為：
[0010]
[0011] 具體包括以下步驟：
[0012] (1)在溶劑中，睪丸素（化合物02)與含氯化合物發生氯代反應得化合物03 ;
[0013] (2)在溶劑中，化合物03與原甲酸三乙酯發生酸催化醚化反應得化合物04 ;
[0014] (3)化合物04與鎂發生插入反應得化合物04的格氏試劑，所述化合物04的格氏 試劑與乙酰化物發生格氏加成反應，水解后得黃體酮（化合物01)。
[0015] 本發明采用的原料睪丸素為4AD的衍生物，可選用市售的所有產品。
[0016] 本發明的技術方案中，步驟（1)中的含氯化合物為本領域常用的氯代反應的反應 物，可選自氯化亞砜、草酰氯或三氯氧磷中的一種或幾種，優選為氯化亞砜，步驟（1)中按 摩爾比，睪丸素：氯化亞砜=1.0 :(1. 05~1.25)，優選為1.0 :(1. 05~1. 15)。
[0017] 具體的，步驟（1)的操作方法為：在反應容器中加入睪丸素和溶劑，然后降溫到 〇°C以下（優選為-10~0°C )，緩慢滴加含氯化合物，滴加完畢后，繼續反應4~5小時，然 后升至室溫反應4~5小時，反應完成后，旋干溶劑即得化合物03。
[0018] 更加具體的，步驟（1)中氯代反應的溶劑為非質子溶劑，例如選取甲苯、四氫呋 喃、乙二醇二甲醚、乙醚或二氯甲烷中的一種，優選為乙醚。
[0019] 本發明的技術方案中，步驟（2)的操作方法為：在反應容器中，加入反應溶劑和原 甲酸三乙酯，攪拌，然后加入酸催化劑和化合物03,在35~40°C反應，點板至反應完全，將 至室溫，加入三乙胺攪拌后，緩慢倒入冰水中，過濾、洗滌、干燥得化合物04。
[0020] 更加具體的，步驟（2)中醚化反應的溶劑選自乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃中的一 種。
[0021] 步驟（2)中的酸催化劑選自對甲苯磺酸（PTS. H2O)或濃硫酸，所述酸催化劑的用 量為化合物04的重量的5~15%〇。
[0022] 步驟⑵中按摩爾比，化合物03 :原甲酸三乙酯=1 :(1~4)，優選為1 :(1~2)。
[0023] 本發明的技術方案中，步驟（3)的操作方法為：
[0024] (a)在反應容器中加入無水溶劑1，在氮氣保護的條件下加入THF和鎂肩，升溫至 回流，停止加熱，加碘1~2粒，滴加1/10~1/5的化合物04的甲苯溶液，當回流加劇時， 視為格氏反應啟動；
[0025] (b)確認反應啟動后，繼續滴加化合物04的甲苯溶液，調節滴加速度，使不加熱的 前提下維持回流反應，待化合物04的甲苯溶液滴加完畢后，回流反應2~3小時，得化合物 04的格氏試劑；
[0026] (c)在化合物04的格氏試劑中緩慢滴加用溶劑溶解的乙酰化物，20~30°C保溫反 應，點板至反應完全，氮氣保護降溫至l〇°C以下（優選為0~KTC )，將反應液緩慢加入氯 化銨溶液中，常壓濃縮，濃盡甲苯后，降至40°C以下（優選為30~40°C )，過濾，水洗至中 性，抽干，烘干得黃體酮。
[0027] 在上述操作步驟中，所述無水溶劑1為經過重蒸的溶劑，重蒸為本領域常規的技 術手段，在此不再贅述，所述無水溶劑1選自無水甲苯、無水四氫呋喃、無水乙醚或無水二 甲醚中的一種，優選為無水甲苯，此時可以提高收率和降低成本。
[0028] 步驟（3)中的乙酰化物選自乙酰氯、醋酐、乙酸乙酯或乙酰胺中的一種或幾種，優 選為醋酐。
[0029] 步驟（3)中，按摩爾比化合物05 :鎂：乙酰化物=I. 0 :(1· 05~1. 20) :(1. 1~ 1. 4)，優選為 L 0 : (1. 05 ~L 15) : (1. 2 ~L 4)。
[0030] 本發明的有益效果在于：本發明所述方法從根本上改變合成路線，采用更廉價的 起始原料，減少反應步驟，更簡單、經濟、環保，更便于工業化實施。
【具體實施方式】
[0031] 以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。
[0032] 實施例1