(2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配體及其合成方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成領域，尤其是涉及（2 -二取代膦苯基）-1_烷基-吲哚膦類 配體的制備方法和它們在交叉偶聯反應中的應用。
【背景技術】
[0002] 過渡金屬催化的交叉偶聯反應是形成碳-碳鍵的重要方法之一，自上世紀70年 代以來，在近四十年里，得到了廣泛的研宄并取得了巨大的進展。于2010年，諾貝爾化學 獎更授予三位鈀催化偶聯反應的先驅科學家理查德.赫克（Heck reaction)、根岸榮一 (Negishi reaction)和鈴木章 （Suzuki reaction)，以表彰他們在鈕催化偶聯反應中取得 的突出成績。在金屬催化的偶聯反應中，配體扮演著相當重要的角色。在產率、成本，反應副 產物，原子經濟性、官能團兼容性等多方面都起著舉足輕重的作用。配體可以有效的調節催 化劑的性能，將偶聯反應演繹得更加完美。目前，比較常用的配體一般為有機膦類化合物， 過去多年膦配體的研宄表明，配體骨架上取代基的位置、大小、位阻、電性等細微的改變均 會對反應的結果產生重要的影響。吲哚骨架的膦配體是金屬有機化學里一類新型的配體， 它的優勢在于該類配體空氣不敏感，可通過改變吲哚上的取代基團調節配體的空間結構及 電性；另外亦可通過改變磷原子上的取代基團改變配體的配位性能。
[0003] 自上世紀初，膦配體已經開始被應用在過渡金屬催化的有機合成反應中，并逐漸 的引起廣泛關注。另外，高位阻Suzuki交叉偶聯到目前為止仍是非常具有挑戰的領域。解 決其偶聯成鍵的關鍵在于尋找合適的催化體系，尤其是尋找有效的配體。再者，在發展配體 的過程中，科研工作者也嘗試設計活性更高的配體以應用于不同類型的親電試劑的偶聯， 其中難度高的芳基磺酸參與的偶聯反應至今仍是科學難題。因此設計合成易于制備，結構 穩定，催化活性高的膦配體并將其應用在高難度高位阻的芳基磺酸參與的交叉偶聯反應中 具有株遠的意義。
【發明內容】
[0004] 本發明涉及（2 -二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚類膦配體的制備合成方法和它們 在催化交叉偶聯反應中的應用。同時也為有機金屬試劑和芳基磺酸酯的交叉偶聯反應開發 一類穩定，高效，高選擇性的催化體系。
[0005] 發明人由各種苯肼、2' -溴苯乙酮、各種烷基溴化物、各種二取代氯膦等為基本原 料合成了一系列的（2 -二取代膦苯基）-1_烷基-吲哚類膦配體。
[0006] (2 -二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚膦配體的結構為：
[0007]
[0008] 式中R為乙基，或正丙基，或異丙基，或正丁基，或異丁基，或仲丁基，或C5-C ltl的烷 基、或甲基氰、或甲基甲氧基，R'為苯基，或異丙基，或環己基，R"為甲基，或者C2-C ltl的烷 基、或者甲基甲氧基，R"和R"'為甲基，或者C2-Cltl的烷基、或者甲基甲氧基。
[0009] 本發明中優選的化合物是其中R為乙基，或正丙基，或異丙基或異丁基的膦配體。
[0010] 本發明還提供了（2 -二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚膦配體的合成方法：
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[0012] 將2'-溴苯乙酮與苯肼1:1-2. 0的比例投料，然后加入磷酸作為反應物及溶劑， 在室溫下均勻攪拌0. 5-2小時，當反應不再放熱時，緩慢加入聚磷酸，加熱至90-130°C反應 2-4小時。反應結束后將混合物倒進冰水中，并加入乙醚萃取、分離。將有機相濃縮后，經柱 層析純化得出2-(2' -溴苯基）-IH-吲哚中間體。
[0013] 將2-(2' -溴苯基）-IH-吲哚、烷基溴化物和氫氧化鉀以1:3-6:3-10的比例混合 后在二甲基甲酰胺中室溫條件下均勻攪拌2-36小時，薄層層析檢測吲哚消耗完全后加入 水淬滅反應體系。隨后加入二氯甲烷并利用提取法分離有機相。濃縮有機相，并經柱層析 純化得到2_ (2' -漠苯基）-1-烷基-Π 引噪中間體。
[0014] 將2-(2' -溴苯基）-1-烷基-吲哚中間體溶于四氫呋喃中，在-78°C的溫度下以 1:1. 1-2. 0的比例加入正丁基鋰，均勻攪拌0.5-2小時。隨后以1:1. 1-1. 5的比例加入二取 代氯化膦，在室溫下攪拌反應12-28小時，然后減壓抽走所有溶劑。用冷乙醇或甲醇混合溶 劑洗兩次后，得白色粉末狀的（2-二取代膦苯基）-1-烷基-吲哚膦配體。
[0015] 本發明所提供的膦配體能與鈀形成絡合物并可應用于過度金屬催化的各種有機 金屬試劑和烷基芳基磺酸酯的交叉反應中。如高位阻的鈴木（Suzuki)反應，以叔丁醇為溶 劑，鈀催化前體的量可以低至〇.2mol%。多種官能團如酯、醛、氰、甲氧基等可以有效的兼 容。分離收率可高達94%。
[0016] 本發明具有以下優點：
[0017] 1.催化劑吲哚類膦配體，對空氣穩定，合成簡便，可大量制備且易于保存；
[0018] 2.配體的結構和電荷性質易于調整和修飾；
[0019] 3.配體適用范圍廣，催化活性高，所用催化劑的當量低，反應條件溫和，且反應容 易放大，在合成上有實用價值。
【具體實施方式】
[0020] 下面的實施例可以使本專業技術人員更全面的理解本發明，但不以任何方式限制 本發明。
[0021] 實施例一 ：2-(2-(二環己基膦基）苯基）-1_乙基-IH-吲哚的合成
[0022] 在200毫升圓底燒瓶中，加入2. 70毫升2'-溴苯乙酮（20mmol)，然后再加入2. 17 毫升苯肼（22mmol)，緩慢加入10毫升磷酸，并均勻攪拌0. 5-2小時。接著緩慢加入20克聚 磷酸，隨著反應的進行，體系放熱明顯。體系保持120°C反應2-4小時。把混合物倒進冰水 里終止反應，然后向體系中加入150毫升乙醚，再分三次各加入150毫升乙醚萃取，合并有 機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析純化得2-(2' -溴苯基）-IH-吲哚中間體4. 07克，產率75 %，可直接投入下步反應。
[0023] 在經氮氣抽排的100毫升三口瓶中，稱入4. 07克2- (2' -溴苯基）-IH-吲哚 (15mm〇l)，加入40毫升二甲基甲酰胺，攪拌均勻。混合物冰水浴條件下加入0. 46克氫化鈉 (19. 2_〇1)，隨著反應的進行，有大量氣體產生。當體系不產生氣體時，表明反應基本完成。 接著加入1. 68毫升乙基溴（22. 5mmol)，室溫下反應24小時。點板監測，當原料反應完全后， 停止反應，向體系中加入50毫升水和50毫升二氯甲燒，再分五次各加入100毫升水和二氯 甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。柱層析純化得2-(2-溴苯基）-1-乙基-IH-吲哚 中間體2. 69克，產率60 %，可直接投入下步反應。
[0024] 在經氮氣抽排的100毫升三口瓶中，稱入2. 39克2-(2-溴苯基）-1_乙基-IH-吲 噪（8_〇1)，在通氮氣情況下加入20毫升新蒸四氫呋喃，攪拌均勾。混合物降溫至-78 °C 條件下加入正丁基鋰（8. 8mm〇l)，反應0. 5-2小時。再加入已混合的1. 94毫升二環己基氯 化膦（8. 8_〇1)和5毫升新蒸四氫呋喃。緩慢升至室溫后反應12-28小時。減壓抽走所 有溶劑，用冷乙醇/甲醇混合物洗兩次，得出白色粉末狀純產物2-(2-(二環己基膦基）苯 基）-1_ 乙基-IH-吲哚 2. 67 克，產率80%。屮匪1?(400厘!^，0)(：13).1.08-1.22(111，14!1)，1· 65-1. 74 (m，12H)，3. 91-4. 06 (m，2H)，6. 39 (s，1H)，7. 10-7. 24 (m，2H)，7. 37-7. 48 (m，4H)，7. 6 5 (d，J = 7. 6Hz，2H) 〇
[0025] 實施例二：2-(2-(二環己基膦基）苯基）-1-正丙基-IH-吲哚的合成
[0026] 在經氮氣抽排的100毫升三口瓶中，稱入4. 07克2- (2' -溴苯基）-IH-吲哚 (15臟〇1)，加入40毫升二甲基甲酰胺，攪拌均勻。再加入4.2克氫氧化鉀（75臟〇1)反應 5-24小時，隨著大部份的氫氧化鉀溶解，形成濃稠混濁溶液，加入3. 3毫升對甲苯磺酸正丙 酯（16. 5mmol)，在室溫下反應24小時。點板監測，當原料反應完全后，停止反應，向體系中 加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，再分五次各加入100毫升水和二氯甲烷萃取，合并有機 相，無水硫酸鈉干燥。柱層析純化得2-