一種鹽酸法舒地爾化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種鹽酸法舒地爾化合物、其制備方法 及其藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，化學名稱為六氫一 1 一（5 -磺酰基 異喹啉）一 I(H) - 1，4 一二氮雜卓鹽酸鹽，是日本旭化成株式會社和名古屋大學合作開發 的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細胞內Ca 2+拮抗劑，該 藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改善腦組織微 循環，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。1995年6月 由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣等引 起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景看好。
[0003] CN102060845A公開了一種法舒地爾的III晶型及其制備方法和用途，所述的鹽酸 法舒地爾V晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在6. 480、13. 620、 14. 780、16· 700、20· 500、20· 800、21· 540、24· 580、25· 540 度 2 Θ 處有峰有特征峰，本發明提 供的制備方法，本發明的鹽酸法舒地爾晶型具有生物利用度高，藥效顯著，穩定性好，收率 高，純度高等特點，適于工業生產，本發明還進一步公開了鹽酸法舒地爾在改善和預防由多 種原因引起的缺血性腦血管疾病的應用。
[0004] CN101985444A涉及一種鹽酸法舒地爾的V晶型及其制備方法和用途，所述的鹽酸 法舒地爾V晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在6. 260、8. 300、 14. 020、20. 960、23. 860、25. 580、27. 020有特征峰，本發明提供的制備方法有純度高，雜質 小，更適于工業生產，本發明進一步公開了鹽酸法舒地爾在改善和預防由多種原因引起的 缺血性腦血管疾病的應用。
[0005] CN102060844A涉及一種法舒地爾的IV晶型及其制備方法和用途，所述的鹽酸法 舒地爾IV晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在約6. 320、14. 240、 14. 460、17· 040、22· 640、22· 940、25· 400、25· 700、28· 100 度 2 Θ 有特征峰，本發明提供的制 備方法，且該晶型在貯存和使用的正常溫度下有高度物理穩定性、純度高等特點，更適于工 業生產，發明進一步公開了鹽酸法舒地爾在改善和預防由多種原因引起的缺血性腦血管疾 病的應用。
[0006] CN102199123A涉及一種法舒地爾的新晶型及其藥物應用，其中鹽酸法舒地爾的 晶型，其特征在于，具有以下光譜學特性，采用日本理學Rigaku Dmax-2500型X粉末衍射 (XRD)儀對樣品的晶相進行分析，Cu Ka靶，管電壓40kV，管電流100mA，其X粉末衍射具有 如下特征峰：在約 6· 780、14· 700、16· 620、17· 480、20· 440、20· 740、24· 52 度 2 Θ 處有峰。 [0007] 但是，由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型 改變等理化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性等內在品質。然而現有技術 并未提出相應的解決方案，上述專利所涉及的晶型也未對此進行改善。
[0008] 物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥 物的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列 有序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的 結合強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥 物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在 顯著差異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和 代謝，最終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。如"奧美拉唑三種晶型在大鼠體 內的藥代動力學比較"【奧美拉唑三種晶型在大鼠體內的藥代動力學比較，高梅，陳芊茜， 等.中國藥理學與毒理學，2011，（25) :107-108】通過一次性灌胃給予奧美拉唑晶C、晶D、 晶E200mg · kg_\并建立大鼠血漿樣品中奧美拉唑的HPLC測定方法，對奧美拉唑三種晶型 (晶型C、D、E)在大鼠體內的藥代動力學過程進行了比較，結果表明，晶型C具有較好的吸 收特性。
[0009] 為克服上述缺陷，本發明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜 地得到了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現有技術相比，具有較 低的引濕性。
【發明內容】
[0010] 本發明的第一目的在于提供一種鹽酸法舒地爾化合物，所述的鹽酸法舒地爾化合 物具有較低的引濕性。
[0011] 本發明的第二目的在于提供所述的鹽酸法舒地爾化合物的制備方法。
[0012] 本發明的第三目的在于提供一種含有上述鹽酸法舒地爾化合物的藥物組合物。
[0013] 為實現本發明的第一目的，本發明采用如下技術方案：
[0014] -種鹽酸法舒地爾化合物，其中，所述的鹽酸法舒地爾化合物為鹽酸法舒地爾二 水合物，其結構式如式（I)所示：
[0015]
[0016] 所述的鹽酸法舒地爾化合物使用Cu-K α射線測量得到的X射線粉末衍射圖譜如 圖1所示。
[0017] 圖 1 中以 2 Θ 角表示在 7. 0°、10· 2°、12· 6°、20· 9°、22· 4°、23· 3°、24· 8°、 27.2。、33.3°、36.7。、37.2。、40.7。、42.8。、44.0。和 45.0。處有特征峰，誤差為 ±0.2° ο
[0018] 藥物在結晶時，如果采用不同的溶劑和工藝，則藥物分子在各晶型晶胞的排列數 目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，這種同一藥物的晶體具有兩種或兩種 以上的空間結構和晶胞參數的現象，即藥物的多晶型現象。藥物的多晶型可呈現不同的物 理和機械性質，包括吸濕性、顆粒形狀、密度、流動性和可壓性等，進而可影響原料藥及制劑 的制備。
[0019] 現有技術公開了鹽酸法舒地爾的多種晶型，如III、IV、V晶型。需要說明的是，在 X射線粉末衍射圖譜中，由結晶化合物得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其 中譜帶（尤其是在低角度）的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異 而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的， 判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。在 X射線粉末衍射圖譜中通常用2Θ角或晶面距d表示峰位置。經與現有技術的晶型進行比 較后發現，本發明所提供的鹽酸法舒地爾二水合物的X-射線粉末衍射圖譜與現有技術具 有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現有技術不同的新晶型。
[0020] 本發明進一步通過引濕性試驗，驚喜地發現本發明所提供的鹽酸法舒地爾與現有 技術相比具有較低的引濕性。
[0021] 研宄表明，由于藥物的不同晶型狀態可以嚴重影響藥物的臨床治療效果、藥物毒 副作用及藥品質量等。本發明人對大鼠灌胃給予不同晶型的鹽酸法舒地爾以評價不同晶型 在大鼠體內的藥代動力學，試驗結果表明：與現有技術的鹽酸法舒地爾晶型相比，本發明的 鹽酸法舒地爾晶型具有較好的吸收特性和生物利用度。
[0022] 為實現本發明的第二目的，本發明采用如下技術方案：
[0023] -種所述的鹽酸法舒地爾化合物的制備方法，其中，所述的制備方法包括如下步 驟：
[0024] 1)將二甲基甲酰胺與水以1 :3~5的體積比配制成混合溶液A ;
[0025] 2)取鹽酸法舒地爾原料藥，加入步驟1)所配制的混合溶液A，攪拌使全部溶解后 向所得溶液中加入活性炭脫色、過濾，得到澄清溶液；
[0026] 3)將甲基異丁酮和異丙醇以1 :3~4的體積比配制成混合溶液B ;
[0027] 4)室溫下，在超聲場下向步驟2)所得的澄清溶液中加入混合溶液B，加畢關閉超 聲場，降溫至0~5°C，靜置0. 5~3小時，析出晶體，經干燥得到所