一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術制備的奧美拉唑鈉化合物及其制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態 優化技術制備的奧美拉唑鈉化合物及其制劑。
【背景技術】
[0002] 奧美拉唑鈉，化學名稱：5_甲氧基-2- {[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲 基]-亞磺酰基} -IH-苯并咪唑鈉，分子式為C17H18N3NaO3S,分子量：367. 41。奧美拉唑鈉是首 個上市的質子泵抑制劑，由瑞典阿斯特拉制藥公司研發成功，于1988年在瑞士首先上市， 商品名為"Antra"。1989年進入美國市場，用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎 及Zollinger-Ellison綜合征，商品名為"洛賽克"。其作用原理為奧美拉唑是一種弱堿性 物質，在壁細胞的酸性環境中濃集并轉化為活性形式，抑制H+、K +-ATP酶。
[0003] 據相關資料證明，奧美拉唑鈉用藥后無任何不良反應，對肝、腎功能也無影響。故 此藥具有治愈率高，副作用少，服藥方便等特點，是目前國內外治療消化性潰瘍的最佳藥 物，也是最有前途的抗潰瘍藥物。
[0004] 在現有技術中已經提供了奧美拉唑鈉化合物的幾種制備方法。CN 102827147是將 奧美拉唑鈉溶于水，加入丙酮和異丙醇混合溶液結晶并分離而得到的。CN102351846是將奧 美拉唑鈉溶于水中，加入異丙醇結晶并分離而得到的。CN1261362A中是將異丙醇和氫氧化 鈉加入奧美拉唑水溶液中，向其中加入B型奧美拉唑鈉鹽誘導結晶并分離而得到的。在奧 美拉唑鈉的制備過程中，奧美拉唑鈉存在不同的晶型，溫度、溶劑、外力、添加劑等因素均會 不同程度的影響晶體的形成及純度。上述專利中所制備的不同晶型均為奧美拉唑鈉一水化 合物，或是在穩定性方面有所提升，或是在引濕性方面有所提升，但其性能的提升都存在單 方面的局限性。
[0005] 本發明中通過采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術獲得了一種奧美 拉唑鈉無水化合物，該化合物具有純度高、流動性好、吸濕性低、穩定性好的特點。以此奧美 拉唑鈉化合物為原料，制備奧美拉唑鈉藥物組合物。該制劑制備過程不需任何賦形劑，較以 往產品具有更好的穩定性，從而完成了本發明。
【發明內容】
[0006] 本發明的第一目的在于提供一種奧美拉唑鈉化合物，該化合物采用粒子過程晶體 產品分子組裝與形態優化技術制備而來，具有純度高、流動性好、吸濕性低、穩定性好的特 點，在原料藥的生產和制劑制備過程中容易處理。此外，所述化合物容易過濾和干燥，純度 高，適合做原料藥。
[0007] 所述奧美拉唑鈉化合物純度可高達99. 8 %。
[0008] 本發明所述的奧美拉唑鈉化合物制備包括下列步驟：
[0009] (1)將奧美拉唑加入甲醇中攪拌溶解完全，將其加入到一定量的氫氧化鈉水溶液 中，保溫攪拌溶解，得到奧美拉唑鈉鹽溶液。
[0010] ⑵在一定的溫度及轉速條件下，向其中緩慢加入有機溶劑。
[0011] (3)在不同的溫度梯度條件下攪拌，然后靜置。
[0012] (4)過濾，洗滌，干燥，得奧美拉唑鈉化合物。
[0013] 優選地，上述制備方法中，奧美拉唑鈉鹽溶液形成過程中，攪拌溫度為30~40 °C， 時間為2~3小時。
[0014] 優選地，上述制備方法中，所述有機溶劑為酯類溶劑（如乙酸乙酯）、醚類溶劑（如 二乙醚，四氫呋喃）、鹵代烴類溶劑（如二氯甲烷，氯仿）、硝基烴類溶劑（硝基甲烷、硝基乙 烷）烷烴類溶劑（如甲醇、異戊醇）、酮類溶劑（如丙酮）中的任意兩種組合。更優選地，丙 酮、硝基甲烷、異戊醇中的任意兩種組合。
[0015] 優選地，上述混合溶劑中，所述兩種溶劑的體積比1:3~1:8。
[0016] 優選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鈉水溶液中加入有機溶劑時的溫度20~ 30°C，攪拌轉速40~50轉/分。
[0017] 優選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鹽溶液和有機溶劑的體積比1:1~1:5。
[0018] 優選地，上述制備方法中，所述晶體形成過程控制在10~20°C下攪拌2. 0小時，再 在5~10°C下攪拌2. 5小時，然后靜置5小時。
[0019] 優選地，上述制備方法中，所述洗滌劑是含氧脂肪烴衍生物或其混合物或烷烴或 醚類。主要包括脂肪酸、脂肪醇或酮類以及兩種或多種溶劑的混合物。脂肪酸為甲酸或乙 酸等；脂肪醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇；酮類為丙酮、異丁酮或甲基乙 基酮；醚類為乙醚。更優選地，丙醇、甲醇、乙醚中的任意一種或兩種組合。
[0020] 優選地，上述制備方法中，所述洗滌產品在真空條件下干燥，干燥時間為3~8小 時，干燥溫度30~40 °C。
[0021] 綜上所述的奧美拉唑鈉化合物采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術 制備，具體步驟為將奧美拉唑加入甲醇中攪拌溶解完全，將其加入到一定量的氫氧化鈉水 溶液中，30~40°C攪拌溶解2~3小時，得到奧美拉唑鈉鹽溶液，在溫度為20~30°C及轉 速為40~50轉/分條件下，向其中緩慢加入有機溶劑1，在10~20°C下攪拌2. 0小時，再 在5~KTC下攪拌2. 5小時，然后靜置5小時。過濾，采用有機溶劑2洗滌，在真空條件下 干燥，干燥時間為3~8小時，干燥溫度為30~40°C，得奧美拉唑鈉化合物。
[0022] 本發明第二目的在于提供一種包含本發明所述奧美拉唑鈉化合物的奧美拉唑鈉 藥物組合物的制備工藝，該制備工藝具有如下特點：制備過程操作簡單，不需任何賦形劑， 較以往產品具有更好的穩定性。
[0023] 本發明所述的奧美拉唑鈉藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0024] 1.配料
[0025] 稱取金屬離子絡合劑溶于注射用水中，攪拌，溶解。控制水溫在35°C以下，加入奧 美拉唑鈉，室溫攪拌使溶解，用pH調節劑調pH值至10~12,補加注射用水至全量，攪勻后， 加入活性炭，室溫攪拌吸附20分鐘。采用0.5 μπι或0.65 μπι鈦棒過濾脫炭。將0.45 μπι 和0. 22 μ m微孔濾U旲串聯，進行精濾，分裝。
[0026] 2.凍干
[0027] 將樣品放入已降溫至_40°C的凍干箱中，制冷使樣品快速降溫，當樣品溫度降 至-40°C時，保持3~5小時，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器溫度及真空度穩定后，擱板加 熱，使樣品緩慢升溫，以3°C /h的速度升至0°C，觀察樣品水分抽干后，快速升溫至30°C，并 保持3~6小時。整個凍干過程約30小時，制得奧美拉唑鈉凍干粉。
[0028] 本發明的奧美拉唑鈉藥物組合物包括本發明所述的奧美拉唑鈉化合物及常用注 射劑輔料包括金屬離子絡合劑、PH調節劑組成。
[0029] 優選地，上述制備方法中，金屬離子絡合劑為依地酸鈣鈉、乙二胺四乙酸、乙二胺 四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉等，但不局限于此。
[0030] 優選地，上述制備方法中，pH調節劑為枸櫞酸鈉、無水碳酸鈉、氫氧化鈉等，但不限 于此。
[0031] 優選地，上述制備方法中，所述的藥物組合物為由奧美拉唑鈉化合物和藥用輔料 經冷凍干燥制成的凍干粉。
[0032] 優選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鈉藥物組合物按重量份數計包含奧美拉 唑鈉（以奧美拉唑計）的重量份為20~60份。
[0033] 優選地，上述制備方法中，所述奧美拉唑鈉藥物組合物按重量份數計包含金屬離 子絡合劑的重量份為1~2份。
[0034] 優選地，上述制備方法中，所述pH調節劑只要是藥用級別且加入后使本發明灌裝 前溶液的pH值在10~12范圍內，該溶液稀釋后保證pH值在10. 0~11. 5范圍內即可。
【具體實施方式】
[0035] 以下實施例是對本發明的進一步說明，但絕不是對本發明范圍的限制。下面參照 實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，本發明并不限于這些實施 例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的范圍內。
[0036] 實施例1 :奧美柃曄鈉化合物的制各
[0037] 1)將奧美拉唑Ikg加至IL甲醇中溶解。另將250g氫氧化鈉溶于I. 25L純化水 中。
[0038] 2)在溫度35°C條件下，將奧美拉唑甲醇溶液緩慢加入到氫氧化鈉水溶液中，攪拌 2小時，得到奧美拉唑鈉鹽溶液，作為溶液1。
[0039] 3)在溫度為25°C、轉速為50轉/分條件下，向溶液1中緩慢加入6L體積比為1:4 的丙酮和硝基甲烷的混合溶液，得到溶液2。
[0040] 3)將溶液2在13 °C下攪拌2. 0小時，再在8 °C下攪拌2. 5小時，然后靜置5小時， 過濾，用乙醚洗滌，保持溫度為35°C，真空干燥6小時，得奧美拉唑鈉化合物。
[0041] 實施例2 :奧美柃曄鈉化合物的制各
[0042] 1)將奧美拉唑I. 02kg加至IL甲醇中溶解。另將250g氫氧化鈉溶于I. 25L純化 水中。
[0043] 2)在溫度30°C條件下，將奧美拉唑甲醇溶液緩慢加入到氫氧化鈉水溶液中，攪拌 2. 5小時，得到奧美拉唑鈉鹽溶液，作為溶液1。
[0044] 2)在溫度為25°C、轉速為40轉/分條件下，向溶液1中緩慢加入6L體積比為1:6 的丙酮和異戊醇的混合溶液，得到溶液2。
[0045] 3)將溶液2在17 °C下攪拌2. 0小時，再在5 °C下攪拌2. 5小時，然后靜置5小時， 過濾，用丙醇洗滌，保持溫度為40°C，真空干燥5小時，得奧美拉唑鈉化合物。
[0046] 實施例3 :奧美柃曄鈉藥物組合物的制各
[0047] 處方：
[0048]
[0049] 制備工藝：
[0050] 1.配料
[0051] 稱取處方量的依地酸鈣鈉溶于注射用水中，攪拌，溶解。控制水溫在30°C，加入實 施例1獲得的奧美拉唑鈉，室溫攪拌使溶解，用氫氧化鈉調PH值至11. 2,補加注射用水至全 量，攪勻后，加入活性炭，室溫攪拌吸附20分鐘。采用0.5μπι鈦棒過濾脫炭。將0.45μπι 和0. 22 μ m微孔濾U旲串聯，進行精濾，分裝。
[0052] 2.凍干
[0053] 將樣品放入已降溫至-40°C的凍干箱中，制冷使樣品快速降溫，當樣品溫度降 至-40°C時，保持4小時，冷凝器制冷，抽真空，待冷凝器溫度及真空度穩定后，擱板加熱，使 樣品緩慢升溫，以3°C /h的速度升至(TC，觀察樣品水分抽干后，快速升溫至30°C，并保持5 小時。整個凍干過程約32小時，制得奧美拉唑鈉凍干粉。
[0054] 3.檢驗
[0055] 檢測上述無菌粉末：含量、澄明度、堿度。
[0056] 4.加塞、軋蓋。
[0057] 5.包裝、全檢、入庫。
[0058] 實施例4 :奧美柃曄鈉藥物組合物的制各
[0059] 處方：
[0060]
[0061] 制備工藝：
[0062]