三氟甲硫基化試劑、合成方法及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及三氟甲硫基化試劑、合成方法及其應用。
【背景技術】
[0002] 含氟官能團在藥物和農藥中是一類重要的結構單元，引入氟官能團能有效的增加 代謝穩定性，同時提高脂溶性，可以更好的滲透過細胞膜，提高藥效。三氟甲硫基是含氟官 能團中一類重要的基團，它具有很強的電負性以及非常好的脂溶性（H =1. 44)，所以將三氟 甲硫基引入到有機小分子中能夠產生非常重要的作用。
[0003] 對于分子中引入三氟甲硫基（SCF3)的方法主要分為：間接引入法和直接引入法。 間接引入法主要是三氯甲硫苯和過量的SbF 3在無溶劑的條件下，通過加熱進行氟氯交換， 最后獲得目標產物。該方式必須使用非玻璃反應容器，反應的官能團兼容性較差。間接法的 另一個重要的策略就是苯硫酚和二苯二硫醚等化合物在一定條件下直接與三氟甲基化試 劑反應以制備目標產物。但是這些方法首先需要合成苯硫酚和二苯二硫醚等化合物，其毒 性較高。直接引入法也有兩種，包括過渡金屬催化的三氟甲硫基試劑的偶聯反應和甲硫基 試劑的直接三氟甲硫基化。過渡金屬催化的偶聯反應主要是利用CuSCF 3、AgSCF3、NMe4SCF3 等型三氟甲硫基化試劑在銅鹽或鈀催化劑的作用下與鹵代芳烴、烯烴或芳基硼酸的反應。 這一類反應主要應用于高效地構建C (sp2) -SCF3和C (sp) -SCF3，在這些反應中，過渡金屬用 量往往需要l-20mol%，成本較高，不利于大量生產，而且如果在藥物分子的后期利用過渡 金屬催化的反應引入三氟甲硫基，因過渡金屬毒性較大，去除這些過渡金屬也會加大成本。 利用的三氟甲硫基試劑是向小分子引入三氟甲硫基的一個重要辦法。目前已知的三氟甲硫 基包括CF 3SCU三氟甲硫基胺類試劑和三氟甲基取代的硫代過氧化醚。CF3SCl反應活性高， 但是它的沸點只有_3°C，而且毒性很大。三氟甲硫基胺類試劑往往需要強酸或強堿的活化， 應用范圍有限。三氟甲基取代的硫代過氧化醚是一類用途較廣泛的試劑，文獻中報導的合 成產率較低，不易大規模生產。因此，尋求反應條件溫和、轉化率高、收率高、生產成本低、適 用的底物范圍廣，適合于工業化生產的引入三氟甲硫基的方法是目前急需解決的問題。
【發明內容】
[0004] 本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中引入三氟甲硫基的方法反應條件 苛刻、轉化率低、收率低、生產成本高、適用的底物有限，不適合于工業化生產等缺陷，而提 供了三氟甲硫基化試劑、合成方法及其應用。本發明提供了一個基于糖精骨架的全新的三 氟甲硫基化試劑化合物1及其合成方法，本發明的化合物1可以與胺類化合物、硫醇或硫酚 類化合物、活潑氫類化合物、醛酮類化合物或炔烴類化合物進行反應，制得含有三氟甲硫基 的化合物。本發明的三氟甲硫基化試劑1高效、反應條件溫和、轉化率高、收率高、生產成本 低、適用的底物范圍廣，適合于工業化生產。
[0005] 本發明提供了一種化合物1，其結構如下所示：
[0006]
[0007] 本發明還提供了所述的化合物1的制備方法，其包括以下步驟：在有機溶劑中，將 化合物Ia與三氟甲硫基銀進行如下所示的反應，得到化合物1即可；
[0008]
[0009] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的有機溶劑可以為本領域中該類反應的常 規有機溶劑，只要不與反應物或產物進行反應即可，本發明中特別優選腈類溶劑、酰胺類溶 劑、鹵代烴類溶劑、芳烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種；所述的腈類溶劑優選乙腈；所 述的酰胺類溶劑優選N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；所述的鹵代烴類溶劑 優選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷；所述的芳烴類溶劑優選甲苯；所 述的醚類溶劑優選四氫呋喃和/或乙醚。
[0010] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物Ia的體積質量 比優選ImL / g~IOOmL / g，進一步優選ImL / g~50mL / g。
[0011] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的三氟甲硫基銀與所述的化合物Ia的摩爾 比值優選1~5,進一步優選1~2。
[0012] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的反應的溫度可以為本領域中該類反應的 常規溫度，本發明中特別優選l〇°C~80°C，進一步優選20°C~30°C。
[0013] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規測 試方法（例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以氟譜收率達到95%為反應的終點，本發 明中所述的反應的時間優選1分鐘~12小時，進一步優選5分鐘~30分鐘。
[0014] 在所述的化合物1的制備方法中，其優選包括以下步驟：在有機溶劑中，將糖精與 次氯酸叔丁酯進行取代反應，得到所述的化合物Ia ;
[0015]
[0016] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的有機溶劑可以為本領域中該類取代反 應的常規有機溶劑，只要不與反應物或產物進行反應即可，本發明中特別優選醇類溶劑，所 述的醇類溶劑優選甲醇。
[0017] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的糖精的體積質量比 優選 lmL/g ~100mL/g，進一步優選 lmL/g ~20mL/g。
[0018] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的次氯酸叔丁酯與所述的糖精的摩爾比 值優選1~20,進一步優選1~2。
[0019] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的取代反應的溫度可以為本領域中該類 取代反應的常規溫度，本發明中特別優選10°c~80°C，進一步優選20°C~30°C。
[0020] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的取代反應的進程可以采用本領域中的 常規測試方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以糖精消失時為反應終點，本發明中 所述的反應的時間優選1分鐘~12小時，進一步優選5分鐘~30分鐘。
[0021] 本發明中所述的化合物1的制備方法優選采用以下路線：
[0022]
[0023] 本發明還提供了所述的化合物1作為三氟甲硫基化試劑的應用，其可以與胺類化 合物(例如胺類化合物2)或者硫醇或硫酚類化合物(例如硫醇或硫酚類化合物4)進行反應 得到含有三氟甲硫基的化合物。
[0024] 當所述的化合物1與胺類化合物2進行反應時，其優選包括以下步驟：將化合物1 與胺類化合物2進行取代反應，得到化合物3即可；
[0025]
[0026] 其中，R1和R2各自獨立的為氫、取代或未取代的C 1~C2tl的烷基(所述的~C2q 的烷基"優選取代的C1~C6的烷基，所述的"取代的C1~C6的烷基"中所述的~C 6的 烷基"例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、
[0027] 異丁基或叔丁基；所述的"取代的C1~C6的烷基"優選、
取代或未取代 的C5~C2tl的芳基(所述的"取代或未取代的C5~C2tl的芳基"優選取代或未取代的C 5~C12 的芳基，所述的"取代或未取代的C5~C12的芳基"優選取代或未取代的苯基，所述的"取 代的苯基"例如
取代或未取代的C3~C2tl的雜芳基(所述的"取代或未取代 的C3~C2tl的雜芳基"優選雜原子為氧、硫或氮原子、雜原子數為1-3個的取代或未取代的 C3~C12的雜芳基，所述的"雜原子為氧、硫或氮原子、雜原子數為1-3個的取代或未取代的 C3~C12的雜芳基"優選雜原子為氮原子、雜原子數為1個的C5~C 6的雜芳基，所述的"雜 原子為氮原子、雜原子數為1個的C5~C6的雜芳基"可以為取代或未取代的吡啶基，所述 的"取代的吡啶基"例如
取代或未取代的C2~C2tl的烯基(所述的 "取代的C2~C2tl的烯基"優選取代或未取代的C2~C12的烯基，所述的"取代或未取代的 C2~C12的烯基"優選取代或未取代的C2~C6的烯基，所述的"取代的C 2~C6的烯基"例
或者R1與R2以及他們所連接的 氮原子形成并環化合物(例如（
所述的"取代或未取代的C1~C2tl的烷基" 中所述的取代為被一個或多個選自C5~C12的芳基(所述的"C5~C 12的芳基"優選苯基)和 /或(^~C6的烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧 羰基或叔丁氧羰基）的取代基所取代，當存在多個取代基時，取代基可以相同或不同；所述 的"取代或未取代的C 5~C2tl的芳基"中所述的取代為被一個或多個C1~C2tl的烷基所取代 (所述的"Ci~C 2tl的烷基"優選C1~C6的烷基，所述的"Ci~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)，當存在多個取代基時，取代基可以相同或不同；所述的 "取代或未取代的C 3~C2tl的雜芳基"中所述的取代為被一個或多個C1~C2tl的烷基所取代 (所述的"Ci~C 2tl的烷基"優選C1~C6的烷基，所述的"Ci~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)，當存在多個取代基時，取代基可以相同或不同；所述的 "取代或未取代的C 2~C2tl的烯基"中所述的取代為被一個或多個C5~C2tl的芳基所取代(所 述的"C 5~C2tl的芳基"優選C5~C12的芳基，所述的"C 5~C12的芳基"優選苯基)，當存在 多個取代基時，取代基可以相同或不同；所述的"取代的亞胺基"中所述的取代為被一個或 多個C 5~C2tl的芳基所取代(所述的"C5~C2tl的芳基"優選C 5~C12的芳基，所述的"c5~ C12的芳基"優選苯基)，當存在多個取代基時，取代基可以相同或不同；R1和R2不同時為氫。
[0028] 本發明中，所述的R1R2NH進一步優選如下任一化合物，
[0029]
[0030] 所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應，可以采用本領域中該類取代反 應的常規方法，本發明中特別優選以下反應方法和條件：
[0031] 在所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應中，所述的化合物1與所述的 化合物2的摩爾比值優選1~3,進一步優選1~1. 3。
[0032] 在所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應中，所述的取代反應的溫度 可以為本領域中該類取代反應的常規溫度，本發明中特別優選KTC~KKTC，進一步優選 20。。~60。。。
[0033] 在所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應中，所述的取代反應的進程可 以采用本領域中的常規測試方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以化合物2消失時 為反應終點，本發明中所述的取代反應的時間優選5分鐘~12小時，進一步優選30分鐘~ 8小時。
[0034] 所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應可以在有機溶劑中進行。當所述 的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應在有機溶劑中進行時，所述的有機溶劑優選鹵 代烴類溶劑，所述的鹵代烴類溶劑優選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷 或1,2-二氯乙烷。
[0035] 當所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應在有機溶劑中進行時，所述的 化合物1與所述的有機溶劑的質量體積比優選lmg/mL~50mg/mL，進一步優選10mg/mL~ 30mg/mL〇
[0036] 所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應優選包括以下后處理步驟：反應 結束后，除去溶劑，快速柱色譜分離得到純化后的化合物3。所述的快速柱色譜分離的方法 和條件可以采用本領域中該類操作的常規方法和條件。
[0037] 所述的化合物1與胺類化合物2進行的取代反應優選在催化劑存在的條件下進 行，所述的催化劑優選路易斯酸；所述的路易斯酸優選三甲基氯硅烷或質子酸，所述的質子 酸優選對甲苯磺酸和/或三氟甲磺酸；所述的催化劑與所述的化合物1的摩爾比值優選 1~3,進一步優選1~1. 3。
[0038] 當所述的化合物1中R1或R2為取代或未取代的C 3~C2tl的雜芳基(所述的"取代或 未取代的C3~C2tl的雜芳基"中所述的取代為被一個或多個C1~C 2tl的烷基(所述的"Ci~ C2c!的烷基"優選C1~C6的烷基，所述的aC 1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基或叔丁基；）所取代，當存在多個取代基時，取代基可以相同或不同；所述的"取 代或未取代的C 3~C2tl的雜芳基"優選雜原子為氧、硫或氮原子、雜原子數為1-3個的取代 或未取代的C 3~C12的雜芳基，所述的"雜原子為氧、硫或氮原子、雜原子數為1-3個的取代 或未取代的C 3~C12的雜芳基"優選雜原子為氮原子、雜原子數為1個的C5~C6的雜芳基， 所述的"雜原子為氮原子、雜原子數為1個的C 5~C6的雜芳基"可以為取代或未取代的吡
啶基，所述的"取代的吡啶基"例如 時，所述的取代反應優選在催化 一 ) 劑存在的條件下進行。所述的催化劑優選路易斯酸；所述的路易斯酸優選三甲基氯硅烷或 質子酸，所述的質子酸優選甲苯磺酸和/或三氟甲磺酸，所述的催化劑與所述的化合物1的 摩爾比優選1~3,進一步優選1~1. 2。
[0039] 本發明還提供了化合物3，
[0040] R1R2NSCF3
[0041] 3
[0042] 其中，R1和R2的定義均同上所述，但是當R1為氫時，R 2不為苯基，當R1為甲基時， R2不為苯基，且R1R2NSCF3不為
[0043] 本發明中，所述的化合物3進一步優選如下任一化合物，
[0046] 當所述的化合物1與硫醇或硫酚類化合物4進行反應時，其優選包括以下步驟：將 化合物1與硫醇或硫酚類化合物4進行取代反應，得到化合物5即可；
[0047]
[0048] 其中，R3為取代或未取代的C1~C2tl的烷基(所述的"Ci~C 2tl的烷基"優選 C1~C6的烷基，所述的aC1~C6的烷基"例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或 叔