紫蘇醇衍生物及其制備和應用
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一系列新的紫蘇醇衍生物，該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類為 活性成分的藥物組合物，可用于治療癌癥。本發明還涉及一系列紫蘇醇衍生物的中間體的 制備方法。
【背景技術】：
[0002] 紫蘇醇（perillyl alcohol)為異戊二烯廠類揮發油，廣泛存在于紫蘇葉、柑桔、 櫻桃、薄荷等植物中，可以誘導細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞再分化，是目 前已知的少數幾個對腫瘤既有化學預防作用又有化學治療作用的天然產物(胡東，陳 燕.食物來源單萜類物質紫蘇醇的抗癌作用[J].臨床血液雜志，2001，14(3): 141-143)。 在腫瘤形成初始階段，紫蘇醇不僅能降低動物模型中腫瘤的發生幾率，還能減少腫瘤發 生種類，對食道癌（Liston B W, Nines R, Carlton P S，et al. Perillyl alcohol as a chemopreventive agent in N-nitr〇-somethylvenzylamine-induced rat esophageal tumorigenesis[J]· Cancer Research，2003, 63 (10): 2399-2403)、結腸直腸癌（Meadows S M，Mulkerin D，Berlin J，et al.Phase II trial of perillyl alcohol with metastatic colorectal cancer[J]. International Journal of Gastrointestinal Cancer，2002,32(2-3):125-128)、胰腺癌（Lebedeva I V，Suzz，Vozhilla N，et al. Mechanism of in vitro pancreatic cancer cell growth inhibition by melanoma differentiation-associated gene7/interleuk in_24and perillyl alcohol[J]. Cancer Research，2008, 68(18) :7439-7447)和乳腺癌（Yuri T，Danbara N，Tsujita_Kyutoku M，et al. Perillyl alcohol inhibits human breast cancer cell growth in vitro and in vivo[J]· Breast Cancer Research and Treatment，2004,84(3):251_260，）等 腫瘤均有預防和治療作用，效果顯著。在國外已作為抗腫瘤藥物進入臨床I期和臨床 II 期研究階段（Liu G，Oettel K，Ummersen L V，et al.Phase II trial of perilly alcohol (NSC641066)administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3) :367-372. Bailey H H，Attia Sj Love R R，et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2008, 62(I):149-157. da Fonseca C 0, Schwartsmann G，Fischer J，et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J]. Surgical Neurology，2008, 70 (3): 259-266.)。
[0003] 國內外對紫蘇醇衍生物的化學修飾僅限于三方面：①將紫蘇醇的環外羥基 以維A酸酯化，合成維A酸類衍生物，目前未見該類衍生物的藥理活性報道（Das B CjMahalingam S MjPanda Ljet al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids [J] · Tetrahedron Letters, 2010, 51 (11) : 1462 - 1466)。②將紫蘇醇環外羥基 和葡萄糖成苷鍵，合成葡萄糖類衍生物，該類衍生物對小鼠肺癌細胞的抑制活性較紫蘇醇 略高（Xanthakis E, Magkouta S, Loutrari H, et al. Enzymatic synthesis of perillyl alcohol derivatives and investigation of their antiproliferative activity[J]. Biocatalysis and Biotransformation, 2009, 27 (3) : 170-178.)。③在羥基 a -碳原子上引 入磷酸酯結構或將羥基用磷酸酯結構取代。該類化合物對法尼基轉移酶和小鼠胚胎成纖維 細胞NIH-3T3未見明顯抑制作用（Eummer J T, Gibbs B S, Zahn T J.et al. Novel Iimonene phosphonate and famesyI diphosphate analogues: design, synthesis, and evaluation as potential protein-farnesyl transferase inhibitors[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1999, 7(2):241-250. )〇
[0004] 紫蘇醇水溶性差，口服給藥生物利用度低，限制了其臨床應用（Liu G，Oettel K, Ummersen L V,,et al.Phase 11 trial of peril Iy alcohol(NSC641066) administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3):367-372.Bailey H H1Attia S, Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol (NSC641066) in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother PharmacoI，2008, 62 (I) : 149-157.)。針對以上問題，借鑒本課題組前期對欖香烯、檸檬 烯衍生物抗癌構效關系的研究結果，認為增強化合物的極性和水溶性有利于提高抗腫瘤 活性（陳嬌嬌，董金華，景永奎，等.檸檬烯類似物及其制備方法和用途[P].中國專 利，200610081622. 7,公開號CN101070300.董金華，徐莉英，景永奎，等·一種β-欖 香烯含氮衍生物的制備及應用[Ρ].中國專利，200610080037. 5,公開號CN1844105.徐 莉英，董金華，景永奎，等.β_欖香烯含氮衍生物及其制備方法和用途[Ρ].中國專 利，200610081625.0,公開號CN1850779.)。因此，本發明首次明確提出保持紫蘇醇的含雙 鍵的單環單萜骨架，在環外烯丙位引入親水性的含氮基團，從而改善水溶性，提高抗腫瘤活 性，合成了本發明所述紫蘇醇衍生物，并經藥理試驗研究了其抗腫瘤活性。
【發明內容】
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[0005] 本發明以紫蘇醇為先導化合物，為提高化合物的極性或親水性、增強其抗癌活性， 在環外烯丙位引入親水性的胺類基團，合成了紫蘇醇衍生物，并經藥理試驗證明可抑制多 種腫瘤細胞增殖，它們的主要作用為抗腫瘤。
[0006] 本發明提供紫蘇醇衍生物結構如下式I :
[0007]
[0008] 其中，RpR2為氫、C1-C12烷基，含有含氮雜環和甲氧甲酰基的C 1-C12烷基，含氮原子 的5-12元芳基；或NR1R2為5-10元含氮雜環，或NR 1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基 選自=C1-C12烷基、C1-C6烷氧基苯基、含有烯鍵的C 1-C6烷基、含有炔鍵的C1-C6烷基、含有羥 基的C1-C6烷基、含有苯基的C1-C6烷基；含氮5-10元雜環A 1-C6烷基、C3-C7環烷基取代的 氨基。
[0009] 優選地，Rp R2為氫、C1-C6烷基，含有含氮雜環和甲氧甲酰基的C1-C 6烷基，含氮原 子的5-9元芳基；或NR1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基選自=C 1-C6烷基、C1-C4烷氧 基苯基、含有烯鍵的C 1-C4烷基、含有炔鍵的C1-C4烷基、含有羥基的C 1-C4烷基、含有苯基的 C1-C4烷基；含氮5-10元雜環A1-C4烷基、C 5-C6環烷基取代的氨基。
[0010] 更為優選地=Rp R2為氫、C1-C4烷基，含有含氮雜環和甲氧甲酰基的C1-C 2烷基，含 氮原子的5-6元芳基；或NR1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基選自=C 1-C4烷基、C1-C4 烷氧基苯基、含有苯基的C1-C4烷基；含氮的5-6元雜環。
[0011] 本發明優選如下化合物：
[0012]
[0013]
[0014] 本發明提供紫蘇醇衍生物及其藥用鹽的制備方法，合成路線如下：
[0019] 本發明所述紫蘇醇衍生物及其鹽的制備過程中所用溶劑為常用的反應溶劑，無特 殊要求。
[0020] 所述的鹽指常規的酸加成鹽，所述的酸為無機酸或有機酸，選自鹽酸，氫溴酸，氫 碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬 酸，馬來酸等。
[0021] 本發明提供了一種藥物組合物，所述組合物由上述的紫蘇醇衍生物及其鹽類和藥 學上可被接受的賦形劑組成。發明還提供了所述紫蘇醇衍生物及其藥用鹽類及其組合物在 制備抗癌藥物中的用途。
[0022] 本發明所描述的紫蘇醇衍生物，是為改善紫蘇醇的水溶性和提高抗癌活性，而在 其分子中引入含氮基團所合成的化合物，這些衍生物可能具有更強的生理活性和較大極 性，其氨基便于和酸成鹽來達到改善水溶性的目的。
[0023] 本發明的紫蘇醇衍生物及其藥用鹽類具有較好的抗癌活性，其制備方法簡單可 行，易操作。
【具體實施方式】：
[0024] 下面通過實施例來說明本發明的可實施性，本領域的技術人員應當理解，根據現 有技術的教導，對相應的技術特征進行修改或替換，仍然屬于本發明要求保護的范圍。
[0025] 實施例1紫蘇醇
的合成
[0026] 將0· Imol紫蘇醛溶于IOOmL無水乙醇中，冰浴下分批加入0· 2molNaBH4,加畢后室 溫反應3h。減壓蒸除乙醇，加入30mL水和30mL二氯甲烷，轉移至分液漏斗中，分出有機相， 水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮后得紫蘇 醇無色透明液體，收率86. 8%。
[0027] 實施例2
的合成
[0028] 將25mL醋酸酐滴加至0. 08mol實施例1產物的25mL吡啶溶液中，室溫反應4h。 加入2mL甲醇，50mL乙酸乙酯，轉移至分液漏斗中，分出有機相，用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽 水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮得無色透明液體，收率95. 4%。
[0029] 實施例：
的合成
[0030] 將0· 06mol實施例2產物和0· 09mol冰醋酸溶于150mL二氯甲烷中，冰浴下緩慢滴 加0. 24mol次氯酸鈉水溶液(含有效氯10%)。加畢繼續反應30min。加50mLNa2S03水溶液， 分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，用水和飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干 燥。濃縮得淡黃色液體，收率85. 9%。
[0031] 實施例4紫蘇醇衍生物
的合成通法
[0032] 將4mmol實施例3產物和8mmol碳酸鉀溶于IOmL丙酮中。攪拌下滴加4. 4mmol胺 類化合物，加熱回流反應8h-12h。減壓蒸除丙酮，加入IOmL飽和鹽水，轉移至分液漏斗中， 用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉