一種Ⅰ型阿托伐他汀鈣的純化方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種I型阿托伐他汀鈣的純化 制備方法。
【背景技術】：
[0002] 阿托伐他汀鈣，化學式如下：
[0003]
[0004] 化學名稱為：[R-(R*，R*，）]-2-(4_氣苯基）-(?(-二羥基_5_(1_甲基乙基）_3_苯 基-4-[(苯胺）羰基]-1-氫-吡咯-1-庚酸鈣三水合物
[0005] 阿托伐他汀鈣為白色或類白色結晶性粉末；無臭，味苦。
[0006] 阿托伐他汀鈣在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中極微溶解，在氯仿、乙 醚中幾乎不溶或不溶。
[0007] 其鑒別方法如下：
[0008] 取阿托伐他汀鈣，加甲醇制成每Iml中約含12g的溶液，照分光光度法（中國藥典 1995年版二部附錄IVA)測定，在246nm的波長處有最大吸收。
[0009] 阿托伐他汀鈣主要適應癥為：
[0010] 1.原發性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥，降低升高的TC、LDL-C、ApoB和TG水 平。
[0011] 2.高膽固醇血癥并有動脈粥樣硬化的危險病人。
[0012] 其片劑的用法與用量
[0013]口服，每日一次，每次1片或遵醫囑。
[0014] 病人在接受阿托伐他汀鈣治療前及治療過程中都要進行標準低膽固醇飲食。阿托 伐他汀鈣的推薦起始劑量為IOmg/日，劑量范圍10~60mg/日，應用2~4周內應監測血 脂水平，劑量根據治療目標和療效反映作相應調整。
[0015] 阿托伐他汀鈣有多種結晶形態，如無定型，阿托伐他汀鈣晶型I，阿托伐他汀鈣晶 型VID等
[0016] 現已經上市的阿托伐他汀鈣原料的晶型主要有無定型和I型結晶，其中I型結晶 穩定性略好，因此制備I型結晶具有工業價值。
[0017] 現有文獻中制備阿托伐他汀鈣結晶的方法很多，如：
[0021] 上述方法對I型阿托伐他汀鈣的粗品經過純化得到I型阿托伐他汀鈣純品的描 述較少，對含量較高的有關雜質的去除方法沒有相關說明，而在實踐中，I型阿托伐他汀鈣 的粗品經過純化得到I型阿托伐他汀鈣純品，其中的有關雜質"阿托伐他汀鈣縮合物"（雜 質E)非常難以去除，有時會出現雖然I型阿托伐他汀鈣的純度很高，但其中的"阿托伐他 汀鈣縮合物"（雜質E)超出合理的標準這一問題。為此，本發明人對I型阿托伐他汀鈣的 純化過程進行了研宄，意外的發現，通過將I型阿托伐他汀鈣制備成一種特定晶型阿托伐 他汀鈣（現自定義為L型），再進一步將其轉化為I型阿托伐他汀鈣，能夠有效的解決上述 問題。
【發明內容】
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[0022] 本發明通過制備一種特定晶型的阿托伐他汀鈣（現自定義為L型），利用其與相關 雜質在醇類和醚類混合溶劑中溶解度的差異，分離去除相關雜質，進而通過轉晶得到高純 度I型阿托伐他汀鈣。
[0023] 本發明提供一種I型阿托伐他汀鈣的純化制備方法，特別優用于"阿托伐他汀鈣 縮合物"（雜質E)含量較高的粗品的純化過程。所述方法包括以下步驟：
[0024] 步驟 1，
[0025] 以I型阿托伐他汀鈣粗品為起始原料，用醇類和醚類的混合溶劑對其進行重結 晶，制備L型阿托伐他汀鈣：
[0026] 步驟 2 :
[0027] 在甲醇-水體系中將L型阿托伐他汀鈣轉化成I型阿托伐他汀鈣純品。
[0028] 優選的，本發明的方法，包括以下步驟：
[0029] 步驟 1 :
[0030] 在醇類和醚類的混合溶劑中，加入I型阿托伐他汀鈣粗品，一定溫度下攪拌至溶 解，繼續攪拌至析晶，過濾，得到L型阿托伐他汀鈣，洗滌。
[0031] 步驟 2:
[0032] 在甲醇-水體系中，攪拌狀態下加入L型阿托伐他汀鈣，保持一定溫度下攪拌1-4 小時，降至室溫，過濾，純化水洗滌，烘干。
[0033] 本發明的方法，
[0034] 其中，步驟1中，所述醇類和醚類的混合溶劑，步驟1所述的醇類和醚類的混合溶 劑，其中醇選自甲醇和乙醇，優選無水乙醇，其中醚類選自乙醚，石油醚，二氧六環，優選二 氧六環，其中醇類和醚類兩者的比例為1~20 :1。優選的兩者比例為10 :1 (體積比）
[0035] 步驟1中，混合溶劑和I型阿托伐他汀鈣粗品的比例為2~21 :1(體積和質量 比）。優選的兩者比例為11:1。
[0036] 步驟1中，溶解溫度為5~45°C，優選的為25~40°C，攪拌時間為1~6小時，優 選的為3~4小時。
[0037] 步驟1中，洗滌使用無水乙醇洗滌，其用量與投入的I型阿托伐他汀鈣粗品的比例 為1 :1 (體積和重量比）
[0038] 步驟1所得L型阿托伐他汀鈣，其紅外圖譜及X-衍射圖譜具備以下特征峰：
[0039] 紅外圖譜：見附圖1
[0040] X-衍射圖譜：見附圖2
[0041] 本發明的方法，
[0042] 其中，步驟2中，所述甲醇-水體系，其中兩者的比例為1: 2~9,優選的兩者比例 為 1:4.
[0043]步驟2中，溫度為40~60 °C，優選的為50~55 °C，攪拌時間為1~6小時，優選 的為2~4小時。
[0044] 步驟2中，純化水洗滌時，純化水用量與投入的I型阿托伐他汀鈣粗品的比例為1: 1〇(重量比）。
[0045] 本發明人發現，阿托伐他汀鈣在合成過程中混入了多種雜質，而且有些雜質難以 分離，這些雜質包括：
[0046] 雜質A :去氟阿托伐他汀鈣
[0047] 雜質B :阿托伐他汀非對映異構體鈣
[0048] 雜質C :二氟阿托伐他汀鈣
[0049] 雜質D :阿托伐他汀內酯
[0050] 雜質E:阿托伐他汀縮合物，其名稱和結構式如下：
[0051] (4R-cis_6-[2-[2-(4-氟苯基）-5-(1-異丙基）-3_ 苯基 _4_[(苯胺）羰 基]-IH-吡咯-1-基]乙基]-2, 2-二甲基-1，3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯
[0052]
[0053] 本發明意外的發現，用無水乙醇與二氧六環混合溶劑處理I型阿托伐他汀鈣粗 品，可以得到L型阿托伐他汀鈣，本發明使用HPLC測定該L型阿托伐他汀鈣，發現具有極 少的"阿托伐他汀鈣縮合物"（雜質E)，之后通過將該L型阿托伐他汀鈣轉化回I型阿托 伐他汀鈣，即可得到高純度I型阿托伐他汀鈣，從而分離掉難以去除的"阿托伐他汀鈣縮合 物"（雜質E)，且除已知雜質外其他單個雜質均不大于0. 1 %，從而解決了現有技術中的問 題。
[0054] 本發明獲得的L型阿托伐他汀鈣，和現有L型阿托伐他汀鈣晶型進行了對比，