三氟甲基硫代過氧化物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及三氟甲基硫代過氧化物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 三氟甲基硫代過氧化物是一類非常有用的三氟甲硫基化試劑，而三氟甲硫基是 含氟官能團中一類重要的基團，它具有很強的電負性以及非常好的脂溶性=1.44)，所 以將三氟甲硫基引入到藥物分子能夠使這些分子更容易穿透過細胞膜，到達細胞內部，從 而提高藥效。文獻中三氟甲基硫代過氧化物主要有兩種合成方法，一種方法是醇與三氟 硫氯（CF 3SCl)反應。但是，該方法只適用于乙醇等簡單醇類化合物，而且三氟硫氯沸點低 (_3°C )，是一種毒性很大的氣體，操作危險，需要專業的防護，反應條件苛刻，反應過程中劇 烈放熱，需要嚴格控制反應溫度，能耗高，經濟性差，不適合于工業化生產。另一種方法是 用三氟甲硫基銀與1-氯 _3, 3-二甲基-1，2-苯并碘氧雜戊環（1-chloro-l, 3-dihydr〇-3,
20%~50%，而且高價碘中間體的合成也需要2步才能合成，操作步驟繁瑣，不利于工業化生 產。因此，尋找操作步驟簡單、原料廉價易得、高效且利于工業化生產的三氟甲基硫代過氧 化物的制備方法是目前急需解決的問題。
【發明內容】
[0003] 本發明所要解決的技術問題是為了克服現有三氟甲基硫代過氧化物的制備方法 原料毒性大、操作危險、環境污染嚴重、能耗高、經濟性差、不適合于工業化生產等缺陷而提 供了三氟甲基硫代過氧化物及其制備方法。本發明的制備方法原料廉價易得、操作步驟簡 單、反應條件溫和、操作安全、能耗低、環境友好、反應收率高、制得的產品純度好、適合于工 業化生產。
[0004] 本發明提供了一種三氟甲基硫代過氧化物2，
[0005]
[0006] 其中，R為取代或未取代的C1~C3tl的烷基、取代或未取代的C 3~C3。 的環烷基、取代或未取代的C3~C3tl的雜環烷基、取代或未取代的C 5~C3tl的 芳基或者取代或未取代的C5~C3tl的雜芳基，R不為乙基、丙基、異丙基、
C3tl的烷基"、"取代或未取代的C3~C3tl的雜環烷基"、"取代或未取代的C 5~C3tl的芳基"和 所述的"取代或未取代的C5~C3tl的雜芳基"中所述的"取代"為被一個或多個選自C 1~Cm 的烷基、取代或未取代的C5~C3tl的芳基(優選取代或未取代的C5~C ltl的芳基，所述的"取 代或未取代的C5~Cltl的芳基"中所述的"取代"為被一個或多個鹵素所取代，取代基可以
乙氧撰基、丙氧撰基、異丙氧撰基、丁氧撰基或叔丁氧撰基)、C5~C12的芳基撰基(所述的 "C5~C12的芳基羰基"優選C5~C6的芳基羰基，例如苯基羰基)、C 2~Cltl烯基(優選C2~
"C5~C12的芳基與C2~C2tl的雜環烷基形成并環"中所述的"C 5~C12的芳基"，優選苯基； 所述的"c5~C12的芳基與C2~C2tl的雜環烷基形成并環"中所述的"C 2~C2tl的雜環烷基" 優選雜原子為氧、硫或氮原子、雜原子數為1-3個的C2~C ltl的雜環烷基，所述的"雜原子為 氧、硫或氮原子、雜原子數為1-3個的C2~Cltl的雜環烷基"優選雜原子為氧原子、雜原子數 為1-2個的C 2~C4的雜環烷基，所述的"雜原子為氧原子、雜原子數為1-2個的C2~C 4的
C3~C3tl的環烷基"中所述的取代為被C5~C ltl的芳基所取代(優選苯基)。
[0007] 本發明中，所述的"取代或未取代的C1~C3tl的烷基"優選取代或未取 代的C 1~Cltl的烷基，所述的取代或未取代的C1~Cltl的烷基優選取代的C 1~
[0008] 本發明中，所述的"取代或未取代的C3~C3tl的環烷基"中所述的"C 3~C3tl的環烷 基"優選C3~Cltl的環烷基；所述的"取代的C 3~Cltl的環烷基"優選取代的環己基，所述的
[0009] 本發明中，所述的"取代或未取代的C5~C3tl的芳基"優選取代或未取代的C 5~C13 的芳基，所述的取代或未取代的C5~C13的芳基例如取代或未取代的苯基或者取代或未取
[0010] 本發明中，所述的R再進一步優選如下任一取代基：
[0011]
[0013] 本發明還提供了所述的三氟甲基硫代過氧化物2的制備方法，其包括以下步驟： 在有機溶劑中，將ROH或ROM與化合物1進行親核取代反應得到三氟甲基硫代過氧化物2 即可；當采用ROH與化合物1進行親核取代反應時，需要在添加劑存在的條件下進行反應， 所述的添加劑為堿性物質或者堿性物質與路易斯酸的混合物；
[0014]
[0015] 其中，M為金屬原子(優選堿金屬原子，所述的堿金屬原子優選鋰、
[0016] 本發明中，所述的有機溶劑可以為本領域中該類親核取代反應的常規有機溶劑， 只要不與本發明的反應底物反應即可。本發明中特別優選鹵代烴類溶劑和/或醚類溶劑， 所述的鹵代烴類溶劑優選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷；所述的醚類 溶劑優選四氫呋喃。
[0017] 本發明中，所述的有機溶劑與所述的化合物1的體積質量比可以按照本領域中 該類親核取代反應的常規用量，本發明中優選10mL/g~100mL/g，進一步優選40mL/g~ 75mL/g〇
[0018] 本發明中，所述的ROH進一步優選如下任一化合物：
[0019]
[0020] 本發明中，所述的化合物1與所述的ROH或ROM的摩爾比值優選1~5,進一步優 選1~3。
[0021] 本發明中所述的添加劑優選堿性物質或者堿性物質與路易斯酸的混合物，所述 的堿性物質包括無機堿、有機堿、堿金屬和強酸弱堿鹽中的一種或多種，所述的有機堿優 選 1，8_ 二氮雜二環十一碳-7-烯（DBU，CAS :6674-22-2)、三亞乙基二胺（DABC0, CAS : 280-57-9)、咪唑、吡啶、4-甲氨基吡啶（DMAP，CAS :1121-58-0)、六甲基二硅基氨基鋰 (LiHMDS，CAS :4039-32-1)、六甲基二硅基氨基鈉（NaHMDS，CAS :1070-89-9)、六甲基二硅基 氨基鉀（KHMDS，CAS :40949-94-8)和三CV6的烷基胺中的一種或多種，所述的三Cp4的烷基 胺可以為三乙胺、三甲胺和三丙胺中的一種或多種；所述的無機堿可以為碳酸鉀；所述的 強酸弱堿鹽優選氫化鈉（NaH)和/或氫化鉀（KH);所述的堿金屬優選鈉和/或鉀。所述的 路易斯酸為本領域中該類親核取代反應的常規路易斯酸，優選三甲基氯硅烷。
[0022] 本發明當所述的添加劑與所述的ROH或ROM的摩爾比值優選1~5,進一步優選 1 ~2. 5。
[0023] 添加劑的種類和用量具體優化數據見表1。
[0024] 表1添加的種類和用量篩選表
[0027] 本發明中，所述的親核取代反應的溫度可以為本領域中該類親核取代反應的常規 溫度，本發明中優選_20°C~KKTC，進一步優選-20°C~40°C，再進一步優選(TC~40°C。
[0028] 本發明中，所述的親核取代反應的進程可以為本領域中的常規測試方法(例如 TLC、HPLC或NMR)進行監控，一般以化合物1消失時為反應的終點，本發明中反應時間優選 1分鐘~24小時，進一步優選1分鐘~1小時，
[0029] 再進一步優選1分鐘~30分鐘。
Togni, Chem. Eur. J. 2006, 12, 2579 中報道的方法制備。
[0031] 本發明中，所述的化合物1可以采用下述方法制備：在有機溶劑中，將化合物Ia與 三氟甲硫基銀進行如下所示的反應，得到化合物1即可；
[0032]
[0033] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的有機溶劑可以為本領域中該類反應的常 規有機溶劑，只要不與反應物或產物進行反應即可，本發明中特別優選腈類溶劑、酰胺類溶 劑、鹵代烴類溶劑、芳烴類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種；所述的腈類溶劑優選乙腈；所 述的酰胺類溶劑優選N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；所述的鹵代烴類溶劑 優選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷；所述的芳烴類溶劑優選甲苯；所 述的醚類溶劑優選四氫呋喃和/或乙醚。
[0034] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物Ia的體積質量 比優選lmL/g~100mL/g，進一步優選lmL/g~50mL/g。
[0035] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的三氟甲硫基銀與所述的化合物Ia的摩爾 比值優選1~5,進一步優選1~2。
[0036] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的反應的溫度可以為本領域中該類反應的 常規溫度，本發明中特別優選l〇°C~80°C，進一步優選20°C~30°C。
[0037] 在所述的化合物1的制備方法中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規測 試方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以氟譜收率達到95%為反應的終點，本發明 中所述的反應的時間優選1分鐘~12小時，進一步優選5分鐘~30分鐘。
[0038] 在所述的化合物1的制備方法中，其優選包括以下步驟：在有機溶劑中，將糖精與 次氯酸叔丁酯進行取代反應，得到所述的化合物Ia ;
[0039]
[0040] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的有機溶劑可以為本領域中該類取代反 應的常規有機溶劑，只要不與反應物或產物進行反應即可，本發明中特別優選醇類溶劑，所 述的醇類溶劑優選甲醇。
[0041] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的糖精的體積質量比 優選 lmL/g ~100mL/g，進一步優選 lmL/g ~20mL/g。
[0042] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的次氯酸叔丁酯與所述的糖精的摩爾比 值優選1~20,進一步優選1~2。
[0043] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的取代反應的溫度可以為本領域中該類 取代反應的常規溫度，本發明中特別優選l〇°C~80°C，進一步優選20°C~30°C。
[0044] 在所述的化合物Ia的制備方法中，所述的取代反應的進程可以采用本領域中的 常規測試方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以糖精消失時為反應終點，本發明中 所述的反應的時間優選1分鐘~12小時，進一步優選5分鐘~30分鐘。
[0045] 本發明中所述的化合物1的制備方法優選采用以下路線：
[0046]
[0047] 本發明中，所述的親核取代反應優選包括以下后處理步驟：反應結束后，反應液用 快速柱色譜分離（flash柱)，得到純化后的化合物2。所述的快速柱色譜分離的方法和條件 可以采用本領域中該類操作的常規方法和條件。
[0048] 本發明還提供了所述的三氟甲基硫代過氧化物2在制備醫藥或農藥中的用 途。所述的醫藥包括洛沙坦類藥物的鹵素等排體、治療心血管疾病的藥物(可參考文 獻 X. X. Sha。，X. Q. Wang, T. Yang, L. Lu, Q. L. Shen，Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 3457 ; X. Q. Wang, T. Yang, X. L. Cheng, Q. L. Shen, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 12860 ;中報道的情 況）、替弗雷斯和托三嗪等（可參考 Q. H. Deng, C. Rettenmeier, H. Wadepohl, L. H. Gade, Chem. Eur. J.，2014, 20, 93 和 E. V. Vinogradova, P. Muller, S. L. Buchwald，Angew. Chem. Int. Ed. 2014, DOI: 10. 1002/anie. 201310897 中報道的情況）。
[0049] 本發明中，沒有特別指定取代或未取代的基團是指未被取代基所取代的基團，例 如~Cltl烷基"指未被取代基所取代的C 1~Cltl烷基，具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
[0050] 本發明中，沒有特別指定的時候，所述的"烷基"為包括具有指定碳原子數目的支 鏈或直鏈的飽和脂肪族烴基；如在~C 2tl烷基"中定義為包括在直鏈或者支鏈結構中具 有1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者20個碳原子的基團。例如， aC1~Cltl烷基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基和癸基等等。
[0051] 本發明中，沒有特別指定的時候，所述的"烯基"是指含有指定數目碳原子和至少 一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。優選存在一個碳碳雙鍵，并且可以存在高 達四個非芳香碳碳雙鍵。由此，"C 2~C12烯基"是指具有2~12個碳原子的烯基。"C2~ C 6烯基"是指具有2~6個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環 己烯基。
[0052] 本發明中，沒有特別指定的時候，所述的"芳基"是指任何穩定的在各環中可高達7 個原子的單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環；上述芳基單元的實例包括苯基、萘 基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或者苊基（ &〇61^?1