N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的制備方法
【專利說明】N- [5- (3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-N-甲 基-乙酰胺的制備方法
[0001] 本申請是申請日為2010年01月11日、申請號為201080004382. 5、發明名稱為 "N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的制備方法"的專利 申請的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及一種制備N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯基]-N-甲 基-乙酰胺的新方法，其在藥物化合物的制備中用作中間體。
[0003] 發明背景
[0004] 式⑴的化合物N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯基]-N-甲基-乙 酰胺是一種制備鹵代吡唑并[l，5_a]嘧啶的關鍵中間體，所述鹵代吡唑并[l，5_a]嘧啶對 于GABAa受體具有高親和力，如在專利申請EP1736475A1中描述的。
[0005]
[0006] 化合物（II)，N-{2_氟_5-[3-(噻吩）-2_羰基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]苯 基}-N_甲基-乙酰胺，首次描述在上述專利申請中，其特別地用于治療或預防焦慮、癲癇、 睡眠障礙和失眠，用于誘導鎮靜-催眠、麻醉和肌肉放松，以及用于調節誘導睡眠所必需的 時間及其持續時間。
[0007]
[0014] 用過量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（NNDMF-DM)處理式（IV)的化合物，接 著在0°C下，在惰性氣氛下，和在氫化鈉的存在下，在二甲基甲酰胺（DMF)中，用碘代甲烷 N-甲基化得到的化合物式（V)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-乙酰 胺（制備實施例1)，
[0015]
[0016] 在步驟（V)-⑴中，使用危險試劑比如碘代甲烷和氫化鈉、特定實驗條件如例 如需要低溫（〇°C )，和在惰性氣氛下操作的方便性使得專利申請EP1736475A1的方法用于 工業生產N-{2-氟-5-[3-(噻吩）-2-羰基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲 基-乙酰胺（II)是不可取的。另外，該方法的其它缺點是由（IV)至（V)獲得關鍵中間體 (I)的總收率為40%，HPLC純度為94. 9%。
[0017] 因此，存在提供中間體（I)的新制備方法的需要，該方法避免了使用危險物質，并 且從工業的觀點真實地被證明是有效的。
[0018] 本發明的發明人發現了一種（I)的新制備方法，其比目前的方法對生態環境更 好，更容易工業化，并且以高產率和高純度提供產物。
[0019] 發明目的
[0020] 本發明的一個目的是提供一種N-[5_(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯 基]-N-甲基-乙酰胺（I)的新的容易工業化且對環境無害的制備方法，所述化合物是以良 好的產率獲得，且具有合適的純度。
[0021] 本發明的還一個目的是提供一種N-{2-氟-5-[3-(噻吩）-2-羰基-吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺（II)的新制備方法。
[0022] 本發明的另一個目的是提供新的中間體N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-甲基-乙 酰胺（VI)。
[0023] 發明詳述
[0024] 根據本發明的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯基]-N-甲基-乙酰 胺（I)新制備方法包括在回流下，使式（VI)的化合物
[0025]
[0026] 與過量的NNDMF-DMA以I. 5-2. 5摩爾的NNDMF-DMA/摩爾的化合物（VI)的比例反 應，接著在70至90°C的溫度范圍下，加入選自甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、 苯乙烯和枯烯、及其混合物的非極性芳香族溶劑，然后在相同的溫度下，加入選自正己烷、 正庚烷、正辛烷、2, 5-二甲基己烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物的非極性脂肪族溶劑。
[0027]在一個優選的實施方案中，NNDMF-DMA的比例為2摩爾/摩爾的化合物（VI)。
[0028] 在其它優選的實施方案中，選擇甲苯作為非極性芳香族溶劑，反應溫度為80°C，非 極性脂肪族溶劑為正庚烷。
[0029] 在本發明的另一個優選的實施方案中，通過如下方法獲得化合物（VI):其包括在 選自乙腈、芐腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二嚙烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氫呋喃 及其混合物的極性非質子溶劑中，使式（IV)的化合物
[0030]
[0031] 與選自對-甲苯磺酸甲酯、鄰硝基苯磺酸甲酯、間硝基苯磺酸甲酯、對-硝基苯磺 酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化劑反應，接著用選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈣的堿性試劑中和。
[0032] 甲基化反應是通過在相對于基質（IV) I. 0至1. 5摩爾比例的甲基化劑的存在下， 在10 - 50°C的溫度下，加入相對于基質（IV) I. 0至1. 5摩爾比例的堿性試劑進行的。
[0033] 在其它優選的實施方案中，反應溫度為30°C，選擇的甲基化劑為對-甲苯磺酸甲 酯，其使用比例為1. 1摩爾/摩爾的化合物（IV)，極性非質子溶劑為乙腈，堿性試劑為氫氧 化鈉，其使用比例為1.1摩爾/摩爾的化合物（IV)，該堿性試劑是在加入甲基化劑之后加入 的。
[0034] 本發明的第二個目的是提供一種N-{2_氟_5-[3-(噻吩）-2_羰基-吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺（II)的制備方法，
[0035]
[0036] 其包括下述步驟：
[0037] a)在10_50°C的溫度下，在選自乙腈、芐腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二嚙烷、 N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氫呋喃及其混合物的極性非質子溶劑中，使式（IV)的化合 物，
[0038]
[0039] 與選自對-甲苯磺酸甲醋、鄰硝基苯磺酸甲酯、間硝基苯磺酸甲醋、對-硝基苯磺 酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化劑反應，甲基化劑的比例為相對于基質（IV)的1.0至1.5摩 爾，接著用選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀和碳酸氫鈣的堿性試劑中和，堿性試劑的比例為相對于基質（IV)的I. 0至1. 5摩爾；
[0040] b)在回流下，使得到的式（VI)的化合物，
[0041]
[0042] 與過量的NNDMF-DMA以1. 5-2. 5摩爾的NNDMF-DMA/摩爾的化合物（VI)的比例反 應，接著在70至90°C的溫度范圍下，加入選自甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、 苯乙烯和枯烯、及其混合物的非極性芳香族溶劑，然后在相同的溫度下，加入選自正己烷、 正庚烷、正辛烷、2, 5-二甲基己烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物的非極性脂肪族溶劑； 和
[0043]c)在冰醋酸中，在60至90°C的溫度范圍下，使得到的式⑴的化合物，
[0047] 反應2-6小時的時間段，并加入選自異丙醇、乙醇、正丙醇和甲醇的脂肪醇。
[0048] 在本發明的第二個目的的一個優選的實施方案中，選擇下述選項：
[0049] (i)在步驟a)中，首先在30°C的溫度下，在作為極性非質子溶劑的乙腈介質中，以 L i摩爾/摩爾化合物（IV)的比例加入作為甲基化劑的對-甲苯磺酸甲醋，然后以L i摩 爾/摩爾化合物（IV)的比例加入作為堿性試劑的氫氧化鈉；
[0050] (ii)在步驟b)中，加入比例為2摩爾的NNDMF-DM/摩爾的化合物（VI)，甲苯作 為非極性芳香族溶劑，溫度為80°C，正庚烷作為非極性脂肪族溶劑；和
[0051] (iii)在步驟C)中，溫度為75°C，時間段為4小時，異丙醇作為脂肪醇。
[0052] 本發明人令人驚奇地發現如下簡單的改變的組合：順序為從（IV)至（VI)得到 (I)，而不是如在專利申請EP1736475A1的制備實施例1中描述的從（IV)至（V)獲得（I)， 接著使用磺酸甲酯作為甲基化劑，優選對-甲苯磺酸甲酯，代替如在上述制備實施例1中描 述的碘代甲烷，使用弱堿（堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽、碳酸鹽或氫氧化物）代替如在上述 制備實施例1中描述的堿性氫化物，和在加入甲基化劑之后接著加入所述堿共同地顯示出 化合物⑴的總高產率（83% )和高HPLC純度（99. 7% )的優點。
[0053] 通過該新方法獲得的高純度除了基于事實：甲基化是在比來自專利申請 EP1736475A1的方法的烯胺化合物（V)更穩定的酮化合物（IV)上進行之外，還基于事實： 甲基化條件可以防止由乙酰胺基團形成不穩定的陰離子，和化合物（IV)的氟原子的親核 取代可以最小化。
[0054] 而且，因此引入的改變由此避免了使用可能引起對人和對環境有害的危險試劑和 特定的操作條件，特別是就溫度和惰性氣氛而論。因此，得到的方法顯著地有利，因為其得 到了更有效和更安全的生產。
[0055] 將本發明優于專利申請EP1736475A1的優點列在表1中。
[0056] 在下頁的在關鍵中間體⑴的制備中的比較數據
[0058] 本發明的第三個目的是提供新的中間體化合物，式（VI)的N-(5-乙酰基-2-氟苯 基）-N-甲基-乙酰胺
[0059]
實施例
[0060] 實施例1
[0061] N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-甲基-乙酰胺（VI)的合成
[0062]
[0063] 在800mL的乙腈中，將80g(0.41摩爾）的N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-乙酰胺 (IV) (US2005070555)和83. 77g(0. 45moles)的對-甲苯磺酸甲酯溶解。將得到的混合物冷 卻至15-20°C，并加入18. 00g(0. 45moles)的氫氧化鈉。然后，在30°C下加熱該混合物