作為蛋白激酶抑制劑的硫醚衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及作為蛋白激酶抑制劑的硫醚衍生物，其對于與哺乳動物特別是人類中 細胞異常和過度增殖相關的疾病的治療、緩解和/或預防有用，并且其對于所有形式的癌 癥治療特別有用。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶在細胞功能的調節中起主要作用。這包括諸如細胞生長和分裂、細胞增 殖和細胞死亡等過程，而且還包括很多其他細胞活動。蛋白激酶催化磷酸殘基從ATP向目 標蛋白質的轉移，作為此蛋白激酶介導的磷酸化的結果，目標蛋白質改變其三維結構，并由 此改變其生理功能。取決于被蛋白激酶磷酸化的氨基酸，這些酶分類為兩個家族，即所謂的 絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶。
[0003] 基于人類基因組計劃，已知在人類中有518條編碼蛋白激酶樣蛋白序列的DNA序 列。對于這些518種蛋白質的若干種，在最近約20年中可表明其相關基因序列的修飾（例 如點突變、刪除或基因擴增）導致相應蛋白激酶細胞活性的病理性變化。這對于參與細胞 增殖和細胞周期控制、細胞存活和細胞死亡、腫瘤血管發生以及腫瘤轉移形成的蛋白激酶 特別準確。
[0004] 若干所謂的致癌基因是病理性修飾的基因，其原癌形式（proto-oncogenic form) 編碼參與細胞生長和分裂的正常、生理性調節的蛋白激酶。
[0005] 鑒于蛋白激酶是細胞功能的關鍵調節子，且鑒于其在細胞內可表現失調的酶活 性，故其為治療劑開發的有前景的靶標。在制藥工業中有很多進行中的以鑒定蛋白激酶調 節劑為目標的藥物發現項目。目前主要集中在參與炎癥和癌癥的蛋白激酶上，但是除此之 外，在幾乎所有疾病領域中目前都在將蛋白激酶作為有前景的靶標在討論。
[0006] 在腫瘤領域，首個蛋白激酶抑制劑（例如Gleevec, Iressa)已經上市。除此之外， 大量的蛋白激酶抑制劑現在正處于臨床開發的不同階段。多數情況下，這些化合物靶向的 是EGF(表皮生長因子）受體或VEGF(血管內皮生長因子）受體的亞型。所有這些化合物 都是以特異性地抑制某一特定的蛋白激酶為目標來開發的，因為有證據表明其干擾腫瘤進 展的四種主要分子過程的一種。這四種過程是（a)細胞增殖/細胞周期控制，（b)程序性 細胞死亡（凋亡）和細胞存活的調節，（c)腫瘤血管發生和（d)腫瘤轉移。
[0007] 考慮到當前對于與如ALK、AXL、FAK、IGF1-R、SRC和VEGF-R2等蛋白激酶相關，特 別是與如ALK (細胞增殖）、AXL (凋亡）、FAK (轉移）、VEGF-R2 (血管發生）等蛋白激酶相 關的多數病況缺乏可用的治療選擇，對抑制這些蛋白靶標的新型治療劑仍有巨大的醫藥需 求。
【發明內容】
[0008] 因此，本發明所要解決的技術問題是提供一種能抑制如ALK、AXL、FAK、IGF1-R、SRC 和VEGF-R2等蛋白激酶，并且可用于治療、緩解和/或預防疾病（特別是所有形式的腫瘤） 的蛋白激酶抑制劑。
[0009] 上述技術問題的解決是通過權利要求中表征的實施方案來實現的。
[0010] 特別地，本發明提供作為蛋白激酶抑制劑的硫醚衍生物，其對于參與包括癌癥在 內的疾病的蛋白激酶的抑制有用，但其作為抗腫瘤劑尤其有用。這包括優先抑制誘因性參 與腫瘤進展的某一蛋白激酶的單特異性（monospecific)蛋白激酶抑制劑，也包括所謂的 多靶標蛋白激酶抑制劑，其抑制至少兩種不同的在兩種或更多種不同的腫瘤進展分子機 制中起作用的蛋白激酶。作為實例，此類化合物可以是腫瘤血管發生的抑制劑，并且除此 之外也可以是凋亡的刺激劑。雖然開發"多重蛋白激酶抑制劑"的思想已經由J. Adams等 人，Current Opinion in Chemical Biology 6,486-492,2002·描述，但多革巴標蛋白激酶的 概念仍是新方式。在上述文獻中描述了一類化合物，其同時抑制雖然是若干種但均參與一 種腫瘤進展的分子機制，即腫瘤血管發生的蛋白激酶。本發明現提供作為一組新蛋白激酶 抑制劑的硫醚衍生物，該組新蛋白激酶抑制劑顯示蛋白激酶差異抑制，其中每一個都可歸 屬于四種腫瘤發展分子機制的一種。
[0011] 根據本發明的一方面，提供根據通式（1)的蛋白激酶抑制劑或其藥學上可接受的 鹽：
[0012]
[0013] 其中X選自N和CH;
[0014] Y 選自 NH、S和 0;
[0015] Z 選自 N 和 CH;
[0016] R1選自取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基；
[0017] R2選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基；
[0018] η選自0、1和2;以及
[0019] Q選自H以及取代或未取代的氨基。
[0020] 上述通式（1)中的X、Υ、Ζ、η以及殘基R1、R2和Q可相互獨立地選擇。
[0021] 上述通式（1)中的系數"η"選自0、1和2。根據本發明優選的實施方案，上述通式 (1)中的η是0。
[0022] 上述通式（1)中的"Q"選自H(氫）以及取代或未取代的氨基。在本發明中， 未取代的氨基是-NH2基團。氨基可任選地被取代，即氨基的一個或兩個氫原子被取代基 替換。此類取代基可以是例如烷基（從而形成單烷基氨基或二烷基氨基）、烯基、烷叉基 (alkylidene)、炔基、芳基、芳叉基（arylidene)、酰基、環烷基、雜芳基、雜芳叉基等。在氨基 的兩個氫原子都被取代基替換的情形下，取代基可相互獨立地選擇。根據本發明優選的實 施方案，上述通式（1)中的Q是H。
[0023] 上述通式⑴的雙環體系中的"X"選自N(氮）和CH。根據本發明優選的實施方 案，上述通式（1)中的X是CH。根據本發明另一優選的實施方案，上述通式（1)中的X是 N0
[0024] 上述通式⑴的雙環體系中的"Y"選自NH、S(硫）和0(氧）。根據本發明優選 的實施方案，上述通式（1)中的Y是S。根據本發明另一優選的實施方案，上述通式（1)中 的Y是NH。
[0025] 上述通式⑴的雙環體系中的"Z"選自N(氮）和CH。根據本發明優選的實施方 案，上述通式（1)中的Z是N。
[0026] 根據本發明特別優選的實施方案，在上述通式（1)中同時地η是0, Q是H，X是CH， Y是S，且Z是Ν，從而形成通式（2)的噻吩并[3, 2-d]嘧啶衍生物。
[0027]
[0028] 根據本發明另一特別優選的實施方案，在上述通式（1)中同時地η是0, Q是H，X 是N，Y是ΝΗ，且Z是Ν，從而形成通式（2a)的嘌呤衍生物。
[0029]
[0030] 在上下文中，應當注意到通式（2a)的化合物處于與化合物（2a*)的互變異構平 衡，所述互變異構化合物（2a*)也由本發明涵蓋。這對本文提及的所有具體示例的化合物 同樣適用。
[0031]
[0032] 上述通式（I)、（2)、（2a)和（2a*)中的R1選自取代或未取代的芳基以及取代或未 取代的雜芳基。
[0033] 根據具體的實施方案，通式（2)的噻吩并[3, 2-d]嘧啶衍生物是由下式表示的化 合物：
[0034]
[0035] 其中取代基R5不特別限定，并可以是例如烷基、鹵素、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、 羧酸及其衍生物、酰基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、烷基硫烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰 基、氨磺酰、亞砜氨基、三鹵甲氧基、三鹵甲基等。在兩個或多個取代基R5的情形下，兩個或 多個取代基R5可相同或不同。芳基中取代基的位置不特別限定。例如，苯基可在鄰-、間-和 /或對-位被取代。
[0036] 在本發明中，"芳基"是指任何芳香族烴基，例如苯基、萘基等。芳基可任選地被 (多）取代，即芳基的一個或多個氫原子可被取代基替換。此類取代基可以是烷基、鹵素、芳 基、雜芳基、羥基、烷氧基、幾酸及其衍生物、醜基、氣基、烷基氣基、氛基、硝基、烷基硫烷基、 烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、亞砜氨基、三鹵甲氧基、三鹵甲基等。芳基中取代基的 位置不特別限定。例如，苯基可在鄰_、間-和/或對-位被取代。
[0037] 在本申請中，"雜芳基"是指任何一個或多個碳原子被例如氮、氧、硫等雜原子替換 的單環或二環芳香族烴基。在兩個或多個碳原子由雜原子替換的情形下，雜原子可相同或 不同。本發明中的雜芳基是例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、噌啉 基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、1，5_二氮雜 萘基、噁二唑基、噁唑基、2, 3-二氮雜萘基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉 基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基等。雜芳基上向通式（1)的雙環體 系連接的位置不特別限定。雜芳基可任選地被（多）取代，即雜芳基的一個或多個氫原子 可被取代基替換。此類取代基可以是烷基、鹵素、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、羧酸及其衍生 物、酰基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基、烷基硫烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、亞 砜氨基、三鹵甲氧基、三鹵甲基等。雜芳基中取代基的位置不特別限定。
[0038] 根據本發明優選的實施方案，上述通式（1)和（2)中的R1是下列殘基：
[0039]
[0040] 上面殘基中的R3可以是鹵素原子，例如F (氟）、Cl (氯）、Br (溴）和I (碘）。
[0041] 可選地，上述殘基中的R3可以是取代或未取代的烷基。烷基可以是直鏈的或支鏈 的。在本發明中，"直鏈烷基"是指線型的烴基，例如甲基、乙基、丙基等。直鏈烷基的鏈長 不特別限定。然而，（^-(；的鏈長是優選的。在本發明中，"支鏈烷基"是指分枝的烴基，例 如異丙基、仲丁基、叔丁基等。構成支鏈烷基的碳原子數不特別限定。然而，(：3_(；的碳原子 數是優選的。直鏈或支鏈烷基可任選地被（多）取代，即，烷基的一個或多個氫原子可被取 代基替換。此類取代基可以是鹵素、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、羧酸及其衍生物、酰基、氨 基、烷基氣基、氛基、硝基、烷基硫烷基、烷基亞硫醜基、烷基橫醜基、氣橫醜、亞諷氣基、二齒 甲氧基、三鹵甲基等。
[0042] 可選地，上述殘基中的R3可以是羥基（-OH)。此外，羥基的氫原子可被取代，從而 形成烷氧基。取代基可以是例如直鏈或支鏈的烷基、環烷基、芳基、雜芳基等，并且取代基的 一個或多個氫原子可進一步被例如烷基、鹵素、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、羧酸或其衍生 物等取代。
[0043] 根據本發明優選的實施方案，上述殘基中的R3是F(氟）。
[0044] 根據本發明優選的實施方案，上述通式（2a)和（2a*)中的R1是苯基。
[0045] 上述通式（1)、（2)、（2a)和（2a*)中的R2選自取代或未取代的烷基、取代或未取 代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。"取代或未取代的烷基"、"取代或未取代的芳基"和 "取代或未取代的雜芳基"的定義與上文提供的相同，參照殘基R1和R 3。
[0046] 根據本發明優選的實施方案，R2是下列殘基：
[0047]
[0048] 其中R4選自氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷氧基，取代或未取代的烷基，具有一 個或多個雜原子的取代或未取代的環烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基， 取代的硫烷基（-SR'）、亞硫酰基（-S(O) R'）、磺酰基（-S(O) 2R'）、氨磺酰基（-S(O)2NH2)和亞 砜氨基（-S(O) (NH) R'），其中R'是例如取代或未取代的烷基/烯基/炔基/環烷基、芳基 等。"取代或未取代的烷基"、"取代或未取代的芳基"和"取代或未取代的雜芳基"、"氨基"、 "單烷基氨基"、"二烷基氨基"和"烷氧基"的定義與上文定義的相同，參照殘基R1、R2和R 3。
[0049] 可選地，上述殘基中的R4可以是取代或未取代的環烷基。在本發明中，"環烷基" 是指環狀烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基等。環烷基可任選地含有一個或多個雙鍵和/ 或三鍵，并且可任選地被（多）取代，即環烷基的一個或多個氫原子可被取代基替換。此類 取代基可以是例如鹵素、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、羧酸及其衍生物、酰基、氨基、烷基氨 基、氰基、硝基、烷基硫烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、亞砜氨基、三齒甲氧基、三 鹵甲基等。此外，環烷基的一個或多個碳原子可被例如氮、氧、硫等雜原子替換。在兩個或 多個碳原子被雜原子替代的情形下，雜原子可相同或不同。
[0050] 根據優選的實施方案，R4選自取代或未取代的烷基、具有一個或多個雜原子的取 代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。
[0051] R4特別優選的實例包括取代或未取代的苯基、吡啶基、氨基取代的烷基、雜環取代 的烷基以及取代或未取代的芐基。
[0052] 根據本發明特別優選的實施方案，蛋白激酶抑制劑是具有通式（3)的化合物或其 藥學上可接受的鹽：
[0053]
[0054] 其中R3和R 4相互獨立，如上文所定義。
[0055] 根據本發明另一特別優選的實施方案，蛋白激酶抑制劑是具有通式（3a)的化合 物，或其互變異構化合物，或其藥學上可接受的鹽：
[0056]
[0057] 其中R4如上文所定義。
[0058] 根據本發明的蛋白激酶抑制劑可以是如上所述的硫醚衍生物或其藥學鹽。在本發 明的蛋白激酶抑制劑是根據通式（1)的硫醚衍生物的藥學上可接受的鹽的情形下，鹽可由 無機或有機酸或堿形成。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于非毒性的無機或有機鹽， 例如衍生自乙酸的乙酸鹽、衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽、衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、衍生 自苯甲酸的苯甲酸鹽、衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽、衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽、衍生自亞甲基 雙羥萘酸（embonic acid)的亞甲基雙羥萘酸鹽、衍生自庚酸的庚酸鹽、衍生自甲酸的甲酸 鹽、衍生自富馬酸的富馬酸鹽、衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽、衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽、衍生 自鹽酸的氯化物、衍生自氫溴酸的溴化物、衍生自乳酸的乳酸鹽、衍生自馬來酸的馬來酸 鹽、衍生自丙二酸的丙二酸鹽、衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽、衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽、衍生 自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽、衍生自硝酸的硝酸鹽、衍生自高氯酸的高氯酸鹽、衍生自磷 酸的磷酸鹽、衍生自苯二甲酸的苯二甲酸鹽、衍生自水楊酸的水楊酸鹽、衍生自山梨酸的山 梨酸鹽、衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽、衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽、衍生自硫酸的硫酸鹽、衍生 自酒石酸的酒石酸鹽、衍生自對甲基苯磺酸的對甲基苯磺酸鹽及其它。此類鹽可通過本領 域技術人員公知的方法容易地生產。
[0059] 不認為是藥學上可接受的其它鹽，例如衍生自草酸的草酸鹽，可適合作為用于生 產通式（1)蛋白激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽或生理功能衍生物或其立體異構體的 中間體。
[0060] 在另外的方面，本發明涉及如上文所定義的蛋白激酶抑制劑在醫藥中的使用。
[0061] 特別地，本發明涉及如上文所定義的蛋白激酶抑制劑在選自細胞增殖紊亂、心血 管病癥、免疫性疾病、炎癥性疾病、神經免疫性疾病、神經退行性疾病、自體免疫疾病的疾病 的治療、緩解和/或預防中的用途。上述疾病的治療、緩解和/或預防優選是在哺乳動物中， 更加優選在人類中。
[0062] 根據本發明的"治療"意指疾病的完全或部分痊愈，或疾病的減輕，或給定疾病進 展的停止。
[0063] 在一個實施方案中，如上文所定義的蛋白激酶抑制劑用于治療惡性細胞增殖所導 致的疾病，例如所有形式的實體瘤、白血病和淋巴瘤等。因此，如上文所定義的蛋白激酶抑 制劑以及由其制備的藥物組合物用于調節細胞激活、細胞增殖、細胞存活、細胞分化、細胞 周期、細胞成熟和細胞死亡，或誘導代謝中的系統性變化，例如糖、脂類或蛋白質代謝中的 變化。如上文所定義的蛋白激酶抑制劑也可在由例如有毒物質、輻射、免疫治療、生長缺陷、 營養不良、吸收不良、免疫失調、貧血等造成的細胞消耗或破壞之后用來支持細胞產生的發 生，包括血細胞生長和產生（前造血效應，prohematopoietic effect)，或者用來提供組織 發生和降解的治療性控制，以及細胞的治療性修飾，以及組織維持和血細胞內穩態，或血管 或淋巴管形成或生長。
[0064] 根據本發明優選的實施方案，如上文所定義的蛋白激酶抑制劑用于癌癥的治療、 緩解和/或預防。癌癥可以是血液學的瘤（例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）或實體瘤（例如 乳腺、前列腺、肝、膀胱、肺、食道、胃、結直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、胰腺、腦、子宮、結腸、 頭和頸、宮頸及卵巢的腫瘤，黑色素瘤，星形細胞瘤，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，神經膠質 瘤，基底和鱗狀細胞癌，肉瘤，如卡波濟肉瘤和骨肉瘤）。
[0065] 根據本發明特別優選的實施方案，癌癥是乳腺、膀胱、結直腸、肺、前列腺、胰腺和 腎癌中的實體瘤，或白血病，或淋巴瘤（例如間變性大細胞淋巴瘤）。
[0066] 在本發明另一個實施方案中，如上文所定義的蛋白激酶抑制劑用于治療、緩解和/ 或預防細胞增殖紊亂在其中起作用的疾病。
[0067] 在本發明優選的實施方案中，使用如上文所定義的蛋白激酶抑制劑，通過抑制一 種或多種蛋白激酶和/或磷酸酶來治療、緩解和/或預防疾病。
[0068] 在本發明特別優選的實施方案中，使用如上文所定義的蛋白激酶抑制劑，通過抑 制一種或多種激酶，例如ALK、AXL、FAK、IGF1-R、SRC和VEGF-R2,來治療、緩解和/或預防疾 病。
[0069] 在本發明另一個實施方案中，如上文所定義的蛋白激酶抑制劑用于治療、緩解和 /或預防T細胞起作用的疾病，特別是炎癥性疾病和免疫疾病，例如阿狄森病（Addison's disease)、簇狀脫發（alopecia areata)、強直性脊柱炎、溶血性貧血（貧血溶血）、惡性貧 血（貧血惡性）、口瘡、口瘡性口炎、關節炎動脈硬化疾病、骨關節炎、類風濕性關節炎、精 子生成缺乏（aspermiogenese)、支氣管哮喘（asthma bronchiale)、自身免疫哮喘、自身 免疫溶血、貝切特病（Bechet's disease)、伯克病（Boeck's disease)、炎性腸病、伯基特 淋巴瘤（Burkitt' s lymphoma)、克羅恩病、脈絡膜炎、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、冷球蛋白血 癥、皰瘆樣皮炎、皮肌炎、胰島素依賴I型糖尿病、青少年糖尿病、特發性糖尿病尿崩癥、胰 島素依賴型糖尿病、自身免疫脫髓鞘病、杜普伊特侖攣縮（Dupuytren's contracture)、腦 脊髓炎、過敏性腦脊髓炎、晶狀體蛋白過敏性眼內炎、過敏性腸病、自身免疫性腸病綜合征、 麻風結節性紅斑、特發性面神經麻痹、慢性疲勞綜合征、發熱性風濕、腎小球腎炎、古德帕斯 徹綜合征（Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯病（Graves'disease)、Harnman-Rich 病 (Harnman-Rich's disease)、橋本病（Hashimoto's disease)、橋本甲狀腺炎、突發性脫發、 神經性聽力損失、慢性肝炎、何杰金病（Hodgkin's disease)、陣發性血紅蛋白尿、區域性回 腸炎、虹膜炎、白細胞減少、白血病、播散性紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡、皮膚紅斑狼瘡、惡性 淋巴肉芽腫、傳染性單核細胞增多癥、重癥肌無力、橫貫性脊髓炎、原發特發性粘液性水腫、 腎變病、交感性眼炎、肉芽腫性口唇炎、胰腺炎、天皰瘡、尋常型天皰瘡、結節性多發動脈炎、 進行性慢性多關節炎、多肌炎、急性多神經根炎、牛皮蘚、紫癜、壞疽性膿皮癥，Quervain甲 狀腺炎（Quervain' s thyreoiditis)、萊特爾綜合征（Reiter's syndrome)、結節病、共濟失 調硬化癥、進行性系統性硬化癥、鞏膜虹膜炎、硬皮病、多發性硬化、播散性腦硬化、獲得性 視神經萎縮、抗精子抗體所致的不育、血小板減少、特發性血小板減少性紫癜、胸腺瘤、急性 前眼色素層炎、白癜風、艾滋病，人類免疫缺陷病毒、嚴重聯合免疫缺陷和非洲淋巴細胞瘤 病毒相關的疾病，例如斯耶格倫綜合征（Sjorgren' s syndrome)、病毒（AIDS或EBV)相關的 B細胞淋巴瘤，寄生蟲病，例如利什曼原蟲病，以及免疫抑制疾病狀態，例如異體移植后的病 毒感染、艾滋病、癌癥、慢性活躍性肝炎糖尿病、中毒性休克綜合征和食物中毒。
[0070] 根據本發明的另一個實施方案，上文定義的蛋白激酶抑制劑用于治療、緩解和/ 或預防人類和動物中由原生動物感染所導致的疾病。此類獸醫學和人類致病性原生動物 優選頂復亞門或肉鞭蟲門的細胞內活性的寄生蟲，特別是椎蟲屬、皰原蟲、利什曼原蟲屬、 巴貝蟲和泰累爾梨漿蟲、隱孢子蟲、肉孢子蟲屬，阿米巴屬、球蟲亞綱和毛滴蟲。如上文所 定義的蛋白激酶抑制劑特別適用于惡性瘧原蟲導致的熱帶瘧、間日瘧原蟲或卵形瘧原蟲導 致的間日瘧的治療，以及用于三日瘧原蟲導致的三日瘧的治療。如上文所定義的蛋白激酶 抑制劑也適于剛地弓形蟲導致的弓形蟲病、貝氏等孢球蟲導致的球蟲病、豬人肉孢子蟲導 致的小腸肉孢子蟲病、溶組織內阿米巴導致的痢疾、小球隱孢子蟲導致的隱孢子蟲病、克氏 錐蟲導致的恰加斯病（Chagas disease)、布氏羅德西亞錐蟲或布氏岡比亞錐蟲導致的昏睡 病、皮膚和內臟以及其它形式的利什曼原蟲病的治療。如上文所定義的蛋白激酶抑制劑也 適于被例如導致牛東海岸熱的病原體牛泰累爾梨漿蟲，導致牛非洲錐蟲病的剛果錐蟲或活 躍錐蟲、布氏錐蟲，導致蘇拉病的布氏錐蟲伊氏亞種，在牛和水牛中導致得克薩斯熱的病原 體雙芽巴貝蟲，導致歐洲牛巴貝蟲病以及在狗、貓和綿羊中導致巴貝蟲病的病原體牛巴貝 蟲，在牛和鳥中導致隱孢子蟲病的病原體隱孢子蟲，在兔、牛、綿羊、山羊、豬和鳥特別是在 雞和火雞中導致球蟲病的病原體艾美球蟲屬和等孢球蟲屬等獸醫致病性原生動