抗菌抗凝血高分子材料及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫用高分子材料領域，具體涉及一種抗菌抗凝血高分子材料及其 制備方法和應用，該抗菌抗凝血高分子材料可用作醫用高分子材料。
【背景技術】
[0002] 生物材料是一類可用于動物器官和組織的修復與替換、疾病的診斷與治療且與動 物生物相容、具有特殊性能或功能的材料。抗菌抗凝血生物材料是生物材料的重要組成部 分，被廣泛應用于與人類血液和組織相接觸的醫用材料上，如血液透析系統、體外循環系 統、人工心臟瓣膜、心臟起搏器、人工血管、血管支架、外科手術線和導管等。隨著人口老齡 化進程的發展，心血管疾病患者在我國呈逐年增加的趨勢，對抗菌抗凝血生物材料需求日 益增大。
[0003] 在生物體中，當外來物與血液接觸時，會破壞血紅細胞，使血小板活化、聚集，進而 形成血栓。因此，當抗凝血抗菌生物材料與活體組織相接觸時，要求該材料不僅具有組織相 容性，不會對生物體組織引起炎癥；還應具有血液相容性，能夠抗血栓，不會在材料的表面 發生凝血現象。
[0004] 在制備抗凝血材料時，當對抗凝血材料用的基體材料進行抗凝血改性時，要從抗 凝血劑的牢固程度、抗凝血劑的生物活性以及抗凝血劑在基體材料表面的濃度等幾個方面 綜合考慮。目前，制備抗凝血材料的主要方法為將基體材料表面肝素化、通過改性在基體材 料表面得到聚氧乙炔結構和通過將基體材料改性得到聚磷酰膽堿類物質。一般來說，上述 方法通過物理改性和化學結合來實現。
[0005] 在對基體材料表面涂覆抗凝血劑進行改性的方法中，抗凝血劑與基體材料之間的 結合力主要是依靠離子鍵。該方法中，一方面，由于離子鍵的斷裂而極易使抗凝血材料的抗 凝血功能遭到破壞，從而導致抗凝血劑的釋放速率較快，使得這種以離子結合方式得到的 抗凝血材料會過快地失去抗凝血性能；另一方面，由于涂覆物質在使用過程中的洗脫會引 起毒性問題，因此失去臨床上應用的目的。在CN1225281A中，徐偉等人公開了對材料表面 進行涂覆獲得抗凝血效果，但是其動物實驗顯示18天后已產生了少量血栓，抗凝血持久性 不夠。CN101156970A公開了一種高穩定性的涂層，但其主要應用于NiTi合金。該涂層的應 用成本較高，且該涂層與聚合物基體材料之間的結合很差，從而導致抗凝血效果的持久性 差。
[0006] 化學結合方法制備抗凝血劑材料時，通常在材料表面化學接枝抗凝血劑。這種方 法中通過共價鍵將抗凝血劑牢固地鍵合在材料表面，改變了抗凝血劑的正常構象，導致具 有抗凝血功能過的活性部分可能被包埋或破壞，因而降低了其生物活性，使得抗凝血效果 不同程度地降低，有的甚至完全消失，失去臨床上的應用意義。因此，至今仍未有能在聚合 物基體材料的表面直接接枝抗凝血劑，并獲得良好的抗凝血效果的報道。
[0007] 此外，在臨床應用中，由于醫院特殊環境等因素，抗凝血生物材料容易引起感染， 其一方面原因是引入的外來物質可刺激體內的金黃色葡萄球菌增殖，進而引起炎癥感染； 另一方面原因在醫院環境中，細菌通過醫務人員的衣物、手套和醫院中的物品的傳播，容易 引發感染。據稱美國每年有接近十萬人死于此類感染。基于上述原因，因此，在制備抗凝血 生物材料時，尤其是抗凝血高分子材料時，需要抗凝血生物材料兼具良好的抗凝血性能和 抗菌性能。
[0008] 基于現有技術的狀況，目前在臨床方面，亟需一種能兼具抗菌和抗凝血效果的高 分子材料。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的是為了克服上述現有技術的缺陷，提供一種兼抗菌抗凝血高分子材 料及其制備方法和應用。
[0010] 一氧化氮（NO)具有有效地阻止血小板在正常的血管壁上粘附和活化，并且能促 使周圍環境中的血管舒張的功效。在正常人的血管中，NO從內皮細胞（EC)中不斷地釋放 出來，其流量大約在0.5X10 0X10 · cm_2 · min -\在化學物質的刺激下，NO 的流量能達到4X10 _ 1(lm〇l · cm_2 · min + 1。此外，NO能夠有效地阻止平滑細胞表面的細 胞增殖。如果對聚合物基體材料進行改性，通過改性使得聚合物基體材料在生物體內使用 時能夠產生一氧化氮，并且使得釋放出的NO流量與EC釋放的NO流量相當或是高于EC釋 放的NO流量，那么這種材料就會大大地減少血栓形成的可能性。
[0011] 本發明的發明人經過廣泛的研究發現，通過在聚合物基體材料中加入可以在生物 體血液中酶的作用下，能夠從聚合物基體材料中釋放出NO的物質以及親水性材料和抗菌 劑，即可實現前述目的，獲得一種兼具抗凝血和抗菌并且綜合性能優異的抗菌抗凝血高分 子材料。本發明人正是基于前述發現完成了本發明。
[0012] 因此，本發明的第一方面是提供一種抗菌抗凝血高分子材料，其中該材料包含聚 合物基體材料、一氧化氮供體物質、親水性材料和抗菌劑，且相對于100重量份的聚合物基 體材料，所述一氧化氮供體物質的含量為1-30重量份，所述抗菌劑的含量為1-35重量份， 所述親水性材料的含量為1-35重量份。
[0013] 本發明的第二方面是提供一種制備本發明的抗凝血抗菌高分子材料的方法，該方 法包括將含聚合物基體材料、一氧化氮供體物質、親水性材料和抗菌劑的物料混煉。
[0014] 本發明的第三方面是提供了本發明的抗菌抗凝血高分子材料作為抗菌抗凝血醫 用高分子材料的用途。
[0015] 本發明提供的抗菌抗凝血高分子材料與現有技術中的生物醫用材料相比，能兼具 好的抗菌和抗凝血功能，且綜合性能好。
【附圖說明】
[0016] 圖1是本發明實施例1中使用的聚醚聚氨酯的體外靜態血小板粘附掃描電鏡圖。
[0017] 圖2是本發明實施例1中制備的抗菌抗凝血高分子材料的體外靜態血小板粘附掃 描電鏡圖。
【具體實施方式】
[0018] 本發明提供了 一種抗菌抗凝血高分子材料，該材料包含聚合物基體材料、一氧化 氮供體物質、親水性材料和抗菌劑，且相對于100重量份的聚合物基體材料，所述一氧化氮 供體物質的含量為1-30重量份，所述抗菌劑的含量為1-35重量份，所述親水性材料的含量 為1-35重量份。優選相對于100重量份的聚合物基體材料，所述一氧化氮供體物質的含量 為5-20重量份，所述抗菌劑的含量為5-30重量份，所述親水性材料的含量為5-30重量份。
[0019] 本發明對所述聚合物基體材料的種類沒有特殊限制，各種現有技術中的常規生物 材料用的聚合物基體材料均可以用于本發明。為了獲得更好的抗菌抗凝血效果，所述聚合 物基體材料優選為聚醚聚氨酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醇、硅橡膠、聚酯、尼龍、聚甲基丙烯酸 甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙二醇、聚乳酸、聚砜和聚醚砜中的一種或多 種，進一步優選所述聚合物基體材料為聚醚聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲 酯、聚氯乙烯、尼龍（PA6)、聚乳酸、聚苯乙烯和硅橡膠中的一種或多種。
[0020] 本發明對于所述聚合物基體材料的分子量并無特別的限制，可以為本領域技術人 員所熟知的分子量范圍。一般地，所述聚合物基體材料的重均分子量可以為2萬-45萬，優 選為5萬-42萬。
[0021] 本發明的抗菌抗凝血高分子材料的一個突出特點在于包含一氧化氮供體物質。一 氧化氮供體物質在生物體內，在血液中酶的作用下可以釋放出N0,從而有效地阻止血小板 在正常的血管壁上粘附和活化而引起血液凝固。本發明對所述一氧化氮供體物質的種類沒 有特別限制，現有技術中各種在血液中酶的作用下，可以釋放出NO的物質均可以用于本發 明，例如，所述一氧化氮供體物質可以選自S-亞硝基硫醇類、偶氮烯二醇類、L-半胱氨酸和 L-精氨酸中的一種或多種，S-亞硝基硫醇類的具體實例可以但不限于為S-亞硝基谷胱甘 肽、S-亞硝基血紅蛋白、S-亞硝基血清白蛋白、S-亞硝基-N-乙酰半胱胺酸、S-亞硝基半 胱氨酸和S-亞硝基-N-乙酰青霉胺；偶氮烯二醇類的具體實例可以但不限于為二丁基己二 胺偶氮烯二醇鹽、二乙烯三胺偶氮烯二醇鹽、二甲基己二胺偶氮烯二醇鹽、二乙基偶氮烯二 醇鹽、精胺偶氮烯二醇鹽和聚乙烯胺偶氮烯二醇鹽，優選一氧化氮供體物質為S-亞硝基谷 胱甘肽、S-亞硝基血紅蛋白、S-亞硝基血清白蛋白、S-亞硝基-N-乙酰半胱胺酸、S-亞硝 基-N-乙酰青霉胺、二丁基己二胺偶氮烯二醇鹽、二乙烯三胺偶氮烯二醇鹽、二甲基己二胺 偶氮烯二醇鹽、二乙基偶氮烯二醇鹽、精胺偶氮烯二醇鹽和L-精氨酸中的一種或多種。對 本發明而言，一氧化氮供體物質的用量應使得，基于每100重量份的聚合物基體材料，本發 明高分子材料通常包含1-30重量份的一氧化氮供體物質，優選5-20重量份的一氧化氮供 體物質。
[0022] 本發明的抗菌抗凝血高分子材料還包含親水性材料，該親水性材料含有親水性基 團如羥基且羥值比較高。它們的加入使得材料的表面親水性提高，降低了材料與血液間的 表面自由能，增加了血液相容性，提高了