具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并 吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 含氮雜環化合物因其具有良好的生物活性而在醫藥和農藥等人類健康和農業生 產中發揮著重要的作用。近年來，這類物質在醫藥和農藥發展中的作用日益明顯，大多數 雜環類的新農藥對溫血動物毒性很小，對鳥類、魚類的毒性也很低，這為新型農藥醫藥的研 發提供了極其廣闊的應用前景。吡啶并噻吩并嘧啶類化合物具有很好的殺菌、抗濾過性 病原體、抗驚厥及除草等生物活性。噻吩并吡啶的另一種經典藥物-普拉格雷，化學名為 2- [2-乙酰氧基-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-基]-1-環丙基-2- (2-氟苯基）乙 酮，是由日本Sankyo公司和美國Eli Lilly公司共同開發的口服抗血小板藥物，并與2009 年7月10被美國食品藥品管理局（FDA)批準上市。該藥物主要用于接受血管成形術治療 的患者，以降低術后血栓形成導致心臟病發作的風險，抗血小板治療大大降低了急性冠狀 動脈綜合征患者心肌梗死的發生率。普拉格雷和介入操作聯合應用治療心血管疾病也將成 為一種醫學趨勢。咪唑并噻吩類化合物如4 7-2, 3, 4, 6-四氫-2-氧-1片噻吩并[3, 4-d] 咪唑-4-戊酸是合成生物素重要的中間體。因此，對噻吩并吡啶類化合物和咪唑并噻吩類 化合物研宄很具有重要意義。
【發明內容】
[0003] 本發明解決的技術問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應效率較 高且重復性好的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法。
[0004] 本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，具有生物活性 的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物，其特征在于具有如下結構：
，其中R為對甲腈苯基、叔丁基、苯基、三氟甲基、對氯苯基或間甲氧 基苯基。
[0005] 本發明所述的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物的制備方 法，其特征在于具體步驟為：（1)在氮氣保護下，4-羰基吡啶與二碳酸二叔丁酯在三乙醇胺 催化下，以甲醇作為溶劑得到l_Boc_4-幾基P比啶；（2)將l_Boc_4-幾基P比啶和P比略燒加入 到環己烷中，以一水合對甲基苯磺酸或吡啶氫溴酸鹽作為催化劑，在Dean-Stark蒸餾器中 回流反應5h后冷卻至室溫，過濾反應液，濾液蒸發出溶劑環己烷后依次加入無水甲醇和單 質硫，然后于〇°C加入溶有氰胺的甲醇溶液，加完后升至室溫，反應5h后蒸出甲醇，再經柱 層析分離提純得到
；（3)將化合物
加入到溶劑中，再加入溴乙酰類化 合物，加熱至回流，TLC監控原料反應完全制得Boc-四氫咪唑并噻吩并吡啶類化合物，其中 溶劑為1，4-二氧六環、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、正丁醇或二甲基亞砜，溴乙酰類化合物為 對溴乙酰基苯甲腈、1-溴-3, 3-二甲基-2-羰基-丁烷、溴乙酰基苯、溴乙酰基三氟甲烷、對 氯苯乙酰基溴或間甲氧基苯乙酰基溴；（4)將所得的Boc-四氫咪唑并噻吩并吡啶類化合物 在含有鹽酸的甲醇溶液中脫去Boc基團得到四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物。
[0006] 本發明所述的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物在制備具 有抗血小板聚集作用藥物中的應用。
[0007] 本發明通過新的方法合成了一系列具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸 鹽類化合物，反應過程操作簡單易行，原料廉價易得，反應效率較高且重復性較好，生物活 性效果明顯。
【具體實施方式】
[0008] 以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發 明的范圍。
[0009] 實施例1
把50g 4-羰基吡啶(化合物I) (0.5mol)溶于200mL甲醇中，在氮氣保護條件下，緩慢 加220g三乙醇胺和120g二碳酸二叔丁酯，加完后于70°C回流反應12h，旋蒸除去甲醇，加 入一定量的水后用乙酸乙酯萃取，蒸出有機相溶劑得到l-Boc-4-羰基吡啶82g。
[0010] 實施例2
在Dean-Stark蒸餾器中，把l-Boc-4-羰基吡啶50g (0· 25mol)加入環己燒300mL中， 再加入吡咯烷20g (0. 275mol)和一水合對甲基苯磺酸0. 5g (2. 63mmol)，升溫回流反應5h 后冷卻至室溫，過濾反應液，蒸出濾液中的溶劑環己烷，把所得到的蒸餾后的產物加入無水 甲醇500mL中，再加入單質硫8g(0. 25mol)，反應溫度設定為0°C，緩慢滴加溶有氰胺10. 5g (0.25mol)的甲醇溶液，滴加完后升至室溫，反應5h后蒸出溶劑，再經柱層析分離提純(洗 脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1:2)得到化合物3 38g。
[0011] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 4. 26 (s，2 Η)，3. 56 (t，/= 5. 7 Hz, 2 Η)， 2.44- 2.40 (m, 2 Η), 1.36 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H+) 〇
[0012] 實施例3
在Dean-Stark蒸餾器中，把l-Boc-4-羰基吡啶50g (0· 25mol)加入環己燒300mL中， 再加入吡咯烷20g (0. 275mol)和吡啶氫溴酸鹽0. 42g (2. 63mmol)，升溫回流反應5h后 冷卻至室溫，過濾反應液，蒸出濾液中的溶劑環己烷，把所得到的蒸餾后的產物加入無水甲 醇500mL中，再加入單質硫8g (0. 25mol)，反應溫度設定為0°C，緩慢滴加溶有氰胺10. 5g (0.25mol)的甲醇溶液，滴加完后升至室溫，反應5h后蒸出溶劑，再經柱層析分離提純(洗 脫劑：石油醚：乙酸乙酯=1:2)得到化合物3 35g。
[0013] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 4. 26 (s，2 Η)，3. 56 (t，/= 5. 7 Hz, 2 Η)， 2.44- 2.40 (m, 2 Η), 1.36 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H+) 〇
[0014] 實施例4
在反應瓶中，加入化合物3 50g(0. 2mol)、對溴乙酰基苯乙腈48g(0. 22mol)和1，4-二 氧六環500mL，氮氣保護下，加熱至回流，TLC監控原料反應完全，降至室溫，緩慢加入一定 量的碳酸氫鈉溶液，調節反應液pH為7-8,再用乙酸乙酯800mL萃取反應液3次，合并有機 相，旋干有機相再經柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)得到化合物4 32g。
[0015] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7. 89 (d，/= 8. 8 Hz, 2 Η)，7. 66-7. 64 (m，3 Η), 4.54 (s, 2 Η), 3.86 (t, / = 5.6 Hz, 2 Η), 2.79 (m, 2 Η), 1.49 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 380.9 (Μ+Η+)。
[0016] 實施例5
在反應瓶中，加入化合物3 50g (0.2mol)、對溴乙酰基苯乙腈48g (0.22mol)和甲苯 500mL，氮氣保護下，加熱至回流，TLC監控原料反應完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸 氫鈉溶液，調節反應液pH為7-8,再用乙酸乙酯800mL萃取反應液3次，合并有機相，旋干有 機相再經柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)得到化合物4 27g。
[0017] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7. 89 (d，/= 8. 8 Hz, 2 Η)，7. 66-7. 64 (m，3 Η), 4.54 (s, 2 Η), 3.86 (t, / = 5.6 Hz, 2 Η), 2.79 (m, 2 Η), 1.49 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 380.9 (Μ+Η+)。
[0018] 實施例6
在反應瓶中，加入化合物3 50g (0.2m〇l)、對溴乙酰基苯乙腈48g (0.22m〇l)和二甲 基亞砜500mL，氮氣保護下，加熱至回流，TLC監控原料反應完全，降至室溫，緩慢加入一定 量的碳酸氫鈉溶液，調節反應液pH為7-8,再用乙酸乙酯800mL萃取反應液3次，合并有機 相，旋干有機相再經柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)得到化合物4 24g。
[0019] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7. 89 (d，/= 8. 8 Hz, 2 Η)，7. 66-7. 64 (m，3 Η), 4.54 (s, 2 Η), 3.86 (t, / = 5.6 Hz, 2 Η), 2.79 (m, 2 Η), 1.49 (s, 9 Η). MS (ESI) m/z: 380.9 (Μ+Η+)。
[0020] 實施例7
在反應瓶中，把化合物4 32g (0. 085mol)加入甲醇500mL中，在0°C條件下，緩慢滴加 含有4M鹽酸的甲醇溶液，滴加完后升