一種新的ns5a抑制劑藥物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種NS5A抑制劑藥物的制備方法，具體地說，涉及一種雷迪帕維的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 雷迪帕維是吉利德抗丙肝重鎊產品Harvoni的復方組合的成分之一，NS5A抑制 劑抑制劑。Harvoni是美國吉利德研制的抗HCV藥物，是第一個批準用于治療基因1型丙 肝感染，且不需要聯合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以單藥使用， 也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯合使用。Harvoni獲得FDA"優先評審"資格，也是 第7個獲得"突破性藥物"資質的藥物。雷迪帕維，Ledipasvir，一種NS5A抑制劑抑制劑， 化學結構如式1所示，化學名稱為： Methyl，[ (2S) -I- [ (6S) -6- [5- [9, 9-Difluor0-7- [2- [ (IS, 2S，4R) -3- [ (2S) -2-(meth oxycarbonylamino) -3-methylbutanoyI] -3-azabieyeIo[2. 2.l]heptan-2-yl] -3H-benzim idazol-5-yl]fluoren-2-yl]-lH-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2. 4]heptan_5_yl]-3_met hyl-l-〇xobutan_2-yl]carbamate。
[0003]
式I 在原研專利US2013324740中報道了雷迪帕韋的化學合成工藝路線：2, 7-二溴-9-芴 酮經氟化試劑氟代后，與四氫吡咯甲酸中間體對接，環合成咪唑環得到主要中間體等反應 制備得到雷迪帕韋。該工藝路線存在合成工藝繁瑣、路線長、步驟多、中間體不易純化、反應 收率低等缺點，不適合于大規模地工業化生產。
【發明內容】
[0004] 為解決現有制備雷迪帕韋中存在的合成工藝路線長、制備工藝繁瑣、中間體不易 固化純化處理、合成路線收率等問題，本發明提供了一種新的、合成工藝路線簡短、中間體 質量易于控制、反應收率尚的雷迪帕韋制備方法。
[0005] 本發明采用的技術方案是： 一種新的NS5A抑制劑藥物的制備方法，其包括如下步驟： A、 中間體Ll的制備：
以（IR, 3S，4S)-3-(6-溴-IH-苯并咪唑-2-基）-2-氮雜雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸 叔丁酯為起始原料，與聯硼酸頻那醇酯在金屬催化劑作用下反應得到中間體Ll; B、 中間體L2的制備：
1-(7-溴-9, 9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮與（6S)-5-氮雜螺[2. 4]庚烷-5, 6-二 羧酸5-芐酯在堿作用下進行反應得到中間體L2; C、 中間體L3的制備：
中間體Ll與中間體L2在金屬催化劑作用下進行反應得到中間體L3 ; D、 中間體L4的制備：
中間體L3與胺試劑進行環合反應得到中間體L4 ; E、中間體L5的制備：
中間體L4在甲磺酸作用下脫去保護基，最終得到甲磺酸鹽形式的中間體L5 ; F、 雷迪帕韋的制備：
中間體L5與MOC纈氨酸在縮合劑作用下進行反應得到雷迪帕維成品。
[0006] 所述A步驟中，所用金屬催化劑為氯化鈀、四三苯基膦鈀或雙三苯基膦二氯化鈀， 所用溶劑為醋酸異丙醋、乙酸乙醋、DMF、四氫呋喃、乙腈或甲苯或其中任意兩種或多種的混 合物，所用金屬催化劑與反應底物的配比為〇. 5:1-0. 1:1。
[0007] 所述B步驟中，所用堿為哌啶、DIPEA、DMAP或三乙胺，所用溶劑為乙酸乙酯、DMF、 四氫呋喃、乙腈或甲苯或其中任意兩種或多種的混合物，所述中間體Ll與堿的配比為 1:2. 0~1:5. 0〇
[0008] 所述C步驟中，所用金屬催化劑為氯化鈀、四三苯基膦鈀或雙三苯基膦二氯化鈀， 所用金屬催化劑與反應底物的配比為〇. 5:1-0. 1:1。
[0009] 所述D步驟中，所用胺試劑為乙酸銨、甲酸銨、丙酸銨或碳酸銨；所用溶劑為乙二 醇二甲醚、乙二醇單甲醚、乙酸乙酯、DMF、四氫呋喃、乙腈或甲苯或其中任意兩種或多種的 混合物，所述中間體L4和堿的配比為：1:1. 5- 1:4. 5。
[0010] 所述E步驟中，所用溶劑為乙酸乙醋、DMF、四氫呋喃、乙腈或甲苯或其中任意兩種 或多種的混合物；反應底物和甲磺酸的配比為：1:4. 5-1:6. 5。
[0011] 所述F步驟中，所用縮合劑為DCC、⑶I、HOBT、HOAT或EDC;所用溶劑為乙酸乙酯、 DMF、四氫呋喃、乙腈或甲苯或其中任意兩種或多種的混合物，所述中間體L5和MOC纈氨酸 的配比為：1:1. 〇5~1:3. 05。
[0012] 本發明的優點是：工藝路線短、制備工藝簡單、中間體易于控制、反應收率高。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發明的反應方程式。
【具體實施方式】
[0014] 實施例1 (1).中間體Ll的制備： 在反應瓶中，依次加入40g(IR, 3S，4S) -3- (6-溴-IH-苯并咪唑-2-基）-2-氮雜雙環 [2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯、38. 2g聯硼酸頻那醇酯、4g丙酸鉀和500mL醋酸異丙酯，攪 拌，降溫至10-15°C，攪拌，加入2g四三苯基磷鈀，然后在氮氣保護下升溫至60-65°C進行反 應，TLC監控反應。反應完畢，加入300mL水，攪拌，靜置分液，水層用150mL醋酸異丙酯萃 取兩次，合并有機相，用300mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干，得38. 4g 固體產品，收率85. 6%。
[0015] 中間體L2的制備： 在反應瓶中加入35gl- (7-溴-9, 9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮、49g(6S)-5-氮 雜螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-芐酯、3.58〇麻?、2801^和50〇1^乙腈，攪拌，然后升溫至 35-45°C進行反應，TLC進行監控反應。反應完畢，減壓蒸除乙腈，加入600mL乙酸乙酯，攪 拌，用300mLIN鹽酸溶液進行洗絳，再用300mL飽和氯化鈉溶液洗絳，無水硫酸鈉干燥，抽 濾，減壓蒸干，得65g粗品。將該粗品至于800mL甲基叔丁基醚中打衆，抽濾，干燥，得54. 6g 固體產品，收率90. 8%。
[0016] 中間體L3的制備： 在反應瓶中加入30g中間體Ll、45g中間體L2、3. 5g四三苯基磷鈀和800mL醋酸異丙 酯，攪拌，降溫至l〇_15°C，然后滴加13g磷酸鉀溶液；滴畢，升溫至50-55°C進行反應，TLC 監控反應。反應完畢，降溫至室溫，加入24. 7gN-乙酰-L-半胱氨酸，在室溫下反應過夜， TLC監控反應；反應完畢，加入500mL水，攪拌，靜置分液，水相用200mL醋酸異丙酯萃取兩 次，合并有機相，用500mL飽和氯化鈉洗絳，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮，得48. 6g淡黃 色固體產品，收率88. 6%。
[0017] 中間體L4的制備： 在反應瓶中，加入45g中間體L3和500mLDMF，攪拌，升溫至50°C，加入5. 6g乙酸銨， 攪拌1小時，然后升溫至回流反應，TLC監控反應。反應完畢，降至室溫，加入1000L水，攪 拌，用500mL甲苯萃取三次，合并有機相，再用800mL飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽 濾，減壓蒸干，得46. 3g粗品，用450mL乙醚打漿，得40. 5g固體產品，收率92. 2%。
[0018] 中間體L5的制備： 在反應瓶中，加入40g中間體L4，500mL四氫呋喃，攪拌，升溫至45-50 °C，然后滴加 14.Sg甲磺酸的四氫呋喃溶液；滴畢，在45-50°C下反應，TLC監控反應。反應完畢，降溫至 室溫，滴加200mL無水乙醇，有大量固體析出，抽濾，濾餅用50mL冷乙醇洗絳，干燥，得37. 2g 白色固體產品，收率93. 8%。
[0019] 雷迪帕韋的制備： 在反應瓶中，無水無氧條件下，加入35g中間體L5,400mLDMF，攪拌，降溫至5-10°C，然 后加入18. 8gDCC、12. 3H0BT，攪拌30分鐘，再將24. 2gMOC纈氨酸的DMF溶液滴加到上述 反應液中，保持5-10°C，反應2小時，然后升溫至20-25°C反應，5小時后加入500mL水，繼續 反應過夜，TLC監控翻反應。反應完畢，向反應液中加入SOOmL乙酸乙酯，靜置分液，水相用 300mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用800mL飽和碳酸氫鈉溶液、800mL飽和氯化鈉溶液 洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮，得39g淡黃色固體產品。將該粗品置于200mL乙酸 乙酯和IOOmL丙酮溶液中，升溫溶清，將為至5-10°C，加入適量晶種，析晶過夜，抽濾，干燥， 得32. 4g白色固體產品，收率78. 8%。
[0020] 實施例2 (1).中間體Ll的制備： 在反應瓶中，依次加入50g(IR, 3S，4S) -3- (6-溴-IH-苯并咪唑-2-基）-2-氮雜雙環 [2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯、48. 7g聯硼酸頻那醇酯、5g乙酸鉀和SOOmL乙酸乙酯，攪拌， 降溫至10-15°C，攪拌，加入3g氯化鈀，然后在氮氣保護下升溫至60-65°C進行反應，TLC監 控反應。反應完畢，加入500mL水，攪拌，靜置分液，水層用300mL乙酸乙酯萃取兩次，合并 有機相，用300mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，蒸干，得48. 7g固體產品，收 率 86. 5%。
[0021] 中間體L2的制備： 在反應瓶中加入43. 8gl-(7-溴-9, 9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮、61. 3g(6S)-5-氮 雜螺[2. 4]庚烷-5, 6-二羧酸5-芐酯、4. 4g哌啶、3gDMF和800mL四氫呋喃，攪拌，然后 升溫至35-45°C進行反應，TLC進行監控反應。反應完畢，減壓蒸除四氫呋喃，加入SOOmL甲 苯，攪拌，用400mLIN鹽酸溶液進行洗滌，再用400mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干 燥，抽濾，減壓蒸干，得82g粗品。將該粗品至于800mL乙醚中打衆，抽濾，干燥，得69. 3g固 體產品，收率91. 5%。
[0022] 中間體L3的制備： 在反應瓶中加入38g中間體Ll、56. 3g中間體L2、4. 5g氯化鈀和1000 mL乙酸乙酯，攪 拌，降溫至10_15°C，然后滴加16. 5g磷酸鉀溶液；滴畢，升溫至50-55°C進行反應，TLC監控 反應。反應完畢，降溫至室溫，加入30. 8gN-乙酰-L-半胱氨酸，在室溫下反應過夜，TLC監 控反應；反應完畢，加入800mL水