甲硝唑衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬藥物化學領域，涉及一類甲硝唑衍生物，具體涉及式（I)所示的甲硝唑 衍生物的制備及含該類衍生物的藥物組合物及其用途。該類化合物抗癌活性廣譜，可作為 治療腫瘤、癌癥等疾病的藥物或先導化合物。
【背景技術】
[0002] 癌癥已成為世界范圍內最重要的致死性疾病，發達國家癌癥患者死亡率也很高。 癌癥可于任何年齡在各種器官及組織中發生，導致死亡的主要癌癥種類有：肺癌、胃癌、肝 癌、結腸癌和乳腺癌等。
[0003] 近年來，肺癌成為發病率最高的惡性腫瘤。根據世界衛生組織（WHO)統 計：2008年全世界被診斷為肺癌的人數為1，600, 000人，占癌癥總發病人數的13%， 死亡人數1，400, 000例，占癌癥總死亡人數的18 %(JemalA,etal.CACancer J.Clin. 2011，61:69-90) ;2010年，美國新增肺癌患者222, 520人，死亡人數157, 330,其中 死于非小細胞肺癌（NSCLC)患者占肺癌總死亡人數的85%(JemalA，etal.CACancer J.Clin. 2010, 60:277-300)。從我國近年來城鄉前10位惡性腫瘤構成來看，肺癌已代替 肝癌成為我國首位致死的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤死亡的22. 7%(SheJ，etal.Che st. 2013, 143(4) :1117-1126)。
[0004] 乳腺癌是全世界婦女目前面臨的最為常見的癌癥，每年約有138萬乳腺癌新發病 例及45. 8萬例死亡。據報道：美國每年新增232, 340例乳腺癌患者。2011年，美國有接近 40, 000女性死于乳腺癌；印度每年有100, 000新增乳腺癌患者被確診，而且每28位女性中 有 1 位會患乳腺癌（YadavDK,etal.Curr.Med.Chem. 2014, 21 (9) : 1160-1170);在我國， 乳腺癌也成為女性最常見的癌癥，截止2008年，我國總計有169, 452例新發乳腺癌患者， 449, 08例死亡，分別占世界的12. 2%和9. 6%。我國乳腺癌全年檢出人數是歐洲（2008年 共計332, 000例，總人口四億九千八百萬）的一半，與美國（2008年共計182, 000例，總人 口三億零四百萬）基本相當。如果這一趨勢保持不變，到2021年，我國乳腺患者將高達250 萬，發病率將從不到60例/10萬女性（年齡在55歲到69歲之間）增加到超過100例/10 萬女性（FanL，etal.LancetOncol. 2014, 15:e279_289)。就全球來看，女性患乳腺癌數量 在不斷增加，乳腺癌對婦女的生存造成巨大威脅。
[0005] 結腸癌和直腸癌統稱大腸癌，是消化道常見惡性腫瘤，發病率呈上升趨勢，平均 每年遞增2%，在歐美國家病死率居腫瘤死亡的第2位，2003年美國大腸癌新發展病例 數和死亡率均居第3位（徐富星.國際消化病雜志.2006,26(6) :365-366)。近年來我 國大腸癌的發病率以極快的速度上升，就全國范圍而言，大腸癌已上升至惡性腫瘤發病 的第4位，在一些經濟發展較快的城市中，如上海已高居第2位（李德録，等。中國腫 瘤.2011，20(6) :413-418)。然而大部分癌癥發現時已是中期至晚期，臨床治療總體效果較 差，尤其是多藥耐藥性的不斷出現，使得癌癥的治療困難重重。
[0006]目前我國臨床上應用的抗癌藥物大部分依賴進口，價格高昂。另外，大部分抗癌藥 物仍無法達到令人滿意的專一性程度，患者在進行化療時，體內的正常細胞往往也會一并 被毒殺，嚴重影響正常的生理機能，并伴有許多副作用。因此，必須開發出活性高、副作用低 的專一性抗癌藥物來滿足臨床的需求。
[0007] 近年來，我們研宄小組致力于開展小分子抗癌化合物的設計、合成及抗癌活性方 面的研宄（專利申請公開號CN103360382A公開了含異噁唑雜環取代的喹唑啉衍生物對 肺癌細胞A549、大腸癌細胞HCT-116及乳腺癌細胞MCF-7具有顯著的抑制活性；專利申 請公開號CN103664991A公開了含異噁唑雜環取代的噻吩[2, 3-d]嘧啶衍生物對肺癌細 胞A549、大腸癌細胞HCT-116及乳腺癌細胞MCF-7具有顯著的抑制活性；專利申請公開號 CN103601762A公開了含異噁唑雜環的二茂鐵衍生物對肺癌細胞A549、大腸癌細胞HCT-116 及乳腺癌細胞MCF-7具有顯著的抑制活性；專利申請公開號CN104230912A公開了含異噁唑 雜環的喹啉衍生物對肺癌細胞A549、大腸癌細胞HCT-116及乳腺癌細胞MCF-7具有顯著的 抑制活性）。上述文獻引入本文作為前期的研宄基礎。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于，提供一類甲硝唑衍生物及其制備方法和用途。該類化合物對 人肺癌細胞株A549、大腸癌細胞株HCT-116及乳腺癌細胞株MCF-7具有很強的抑制活性。 可用于治療癌癥或腫瘤。
[0009] 本發明通過如下技術方案實現：
[0010] 一種式（I)所示的甲硝唑衍生物，或其藥學上可接受的鹽，
[0011]
[0012] 其中：
[0013] 對于式⑴所示的A類化合物，
[0014]R可相同或不同，獨立的選自：氣、鹵素、氛基、硝基々~C6烷基、CC6烷氧基或 鹵代Ci~C6烷基、鹵代CC6烷氧基、芳基、芳氧基等；所述的芳基、芳氧基任選被一個或 多個取代基取代，或者兩個相鄰的R連在一起形成3-8元環；所述取代基獨立的選自：Ci~ (^6烷基、CC6烷氧基、硝基、氛基、鹵素、鹵代CC6烷基、鹵代CC6烷氧基；
[0015] n為0-4的整數。
[0016] 根據本發明，n可以為2或3。
[0017] 根據本發明，所述兩個R與所連接的碳形成3-6元環，例如環戊基、苯環、吡啶環。 更優選地，所述兩個R與所連接的吡啶環形成喹啉環、喹唑啉環等。更優選為喹唑啉環。
[0018] 根據本發明，所述烷基指具有1-6個碳原子的直連或支鏈烷基，所述烷基例如為 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基。
[0019] 根據本發明，所述烷氧基指具有1-6個碳原子的直連或支鏈烷基氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。
[0020] 根據本發明，所述鹵素為氟、氯、溴、碘，優選為氟、氯。
[0021] 根據本發明，所述鹵代Ci~C6烷基為CC6烷基中的一個或多個氫原子被鹵素 取代，例如三氟甲基等。
[0022] 根據本發明，所述芳基指具有6-20個（優選6-14個）碳原子的單環或多環芳族 基團，代表性的芳基包括：苯基、萘基、蒽基、芘基等。
[0023] 根據本發明，所述芳氧基為芳基氧基。
[0024] 根據本發明，所述式（I)所示的甲硝唑衍生物優選選自下述任一種化合物：
[0025]
[0026] 式（I)所示的甲硝唑衍生物，可以分別選擇與藥學上可接受的酸形成藥學上可接 受的鹽。其中術語"藥學上可接受的鹽"包括但不限于與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸 鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、及其類似鹽；也包括與有機酸形成的 鹽，如乳酸、草酸、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、 磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、三氟乙酸或氨基 酸和鏈烷酸鹽如醋酸鹽，HOOC-(CH2)m-COOH其中m是0-4的鹽，及其類似鹽。類似地，藥學 上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
[0027] 本發明還提供一種藥物組合物，其包括本發明所述的式（I)所示的甲硝唑衍生 物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體 或稀釋劑。
[0028] 根據本發明，所述藥物組合物還包括一種或多種選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助 流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑和包衣材料的藥學可接受的輔助材料。本發明還提供一種藥 物制劑，其特征在于，所述制劑包括本發明的式（I)所示的甲硝唑衍生物。
[0029] 根據本發明的藥物制劑，其特征在于，所述制劑優選為固體口服制劑、液體口服制 劑或注射劑。
[0030] 根據本發明的藥物制劑，所述制劑選自片劑（分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片）、 膠囊、顆粒劑、口服溶液劑、注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液或小輸液。
[0031] 本發明還提供一種式（I)所示的甲硝唑衍生物或其藥學上可接受的鹽在制備用 于抗腫瘤或癌癥藥物中的應用。
[0032] 根據本發明，所述的腫瘤或癌癥是與EGFR過渡表達和/或活性過高的癌癥。更優 選地，所述腫瘤或癌癥選自：膀胱癌，非小細胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，頭 頸癌，結腸癌，咽癌，和胰腺癌等，更是非小細胞肺癌（NSCLC)中的應用。
[0033] 本發明還提供一種式（I)所示的甲硝唑衍生物的制備方法，其特征在于，所述方 法包括如下步驟：
[0034] 式⑴所示的A類化合物由如下的過程制備：
[0035] R取代吡啶-甲酸（X= 0H)或R取代吡啶甲酰氯（X=Cl)和甲硝唑為原料，在有 機溶劑、縛酸劑中反應制備：
[0037] 其中，X為0H、C1，R，n如上述所定義；
[0038] 式⑴所示的B類化合物由如下的過程制備：
[0039] 2-喹啉甲酸（X= 0H)或2-喹啉甲酰氯（X=Cl)和甲硝唑為原料，在有機溶劑、 縛酸劑中反應制備：
[0041] 其中，X為0H、C1，R，n如上述所定義；
[0042] 如果需要保護，可以將式（I)所示的A類化合物中的任何官能團予以保護。
[0043] 根據本發明，在上述A、B類化合物的制備方法中，所述反應的溫度為0°C至回流條 件，優選(TC至室溫條件。
[0044] 根據本發明，在上述A、B類化合物的制備方法中，所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲 苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氧六環、四氫呋喃或DMF，更優選為四氫呋喃。所述有機溶劑為 干燥的。
[0045] 根據本發明，所述縛酸劑（堿性催化劑）為有機堿或無機堿，所述有機堿優選為三 乙胺、三丙胺、DMAP、叔丁醇鉀等；所述無機堿優選為碳酸鉀、氫化鈉、碳酸鈉等。優選的縛酸 劑為DMAP。
[0046] 本發明所述的式（I)化合物，包括但不限于：它們的光學異構體，外消旋體及其混 合物。
[0047] 術語"有效量"指的是，所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受