吡啶季銨鹽型鹵胺抗菌劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類含有吡啶季銨鹽結構的鹵胺類抗菌劑及其制備方法，屬于吡啶季 銨鹽類化合物的合成以及抗菌技術領域，。
【背景技術】
[0002] 近半個世紀以來，隨著環境的不斷惡化，致病微生物廣泛傳播，導致公共安全事件 頻發。如近年來流行的致病性大腸桿菌、SARS病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒等對人們的生 活和生命財產都造成很大威脅。因此，抗菌試劑和抗菌材料產品已得到越來越多的關注。將 抗菌試劑制成抗菌材料應用于食品、水處理、醫療衛生等領域可有效降低致病微生物的影 響。
[0003]目前報道的抗菌劑類型主要有天然抗菌劑，無機抗菌劑，有機抗菌劑。與天然 抗菌劑和無機抗菌劑相比，有機抗菌劑具有制備簡單、穩定、殺菌速度快等優點。有機 抗菌劑主要包括齒胺類、季銨鹽類、季鱗鹽類、雙胍類、醇類、有機錫等。目前研宄較成 熟的有機抗菌劑是季銨鹽類，因其抗菌效果好，且穩定性強而使其在各領域中廣為應 用。但季銨鹽類抗菌劑大量長期使用造成細菌耐藥性的產生和環境的二次污染。并 且研宄發現，啦啶季按鹽類化合物對哺乳動物細胞毒性較小。（JournalofMedical Microbiology, 2013, 62:241 - 248.)
[0004] 與季銨鹽通過靜電吸引和疏水作用來進行殺菌不同，鹵胺是通過氧化或氯化胞內 蛋白受體來達到微生物失活的目的，故其產生耐藥性的可能性甚微，因此鹵胺是一類殺菌 速度快、抗菌功能可再生的廣譜抗菌劑。鹵胺的制備一般由酰胺氯化而來（N-H-N-Cl)，然 而氯化后分子親水性降低，尤其當大量鹵胺固載于在料表面時。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種吡啶季銨鹽型鹵胺抗菌劑及其制備方法，該抗菌劑結合 了吡啶季銨鹽抗菌劑與鹵胺抗菌劑的優點，解決了鹵胺抗菌劑水溶性不好的問題，得到活 性更高的新型抗菌劑。本發明的原料易得，合成方法簡單，易分離提純。
[0006] 本發明的吡啶季銨鹽型鹵胺類抗菌劑，同時含有吡啶季銨鹽結構和海因環上的鹵 胺結構，其化學結構如通式I:
[0007]
[0008] 其中，n選自1 - 10的整數。
[0009] 本發明的吡啶季銨鹽性鹵胺抗菌劑的制備方法，以5, 5-二甲基海因為起始原 料，由N-烷基化，季銨化，氯化反應合成。具體包括如下步驟：
[0010] a.將5, 5 -二甲基海因置于混有無水碳酸鉀的丙酮溶液中，回流30min，然后向混 合液中加入二溴烷烴，繼續回流4h，在真空條件下濃縮得白色固體。向其中加入水和乙酸乙 酯進行萃取、分液，取上層液體，除去溶劑后進行柱色譜分離，以乙酸乙酯/石油醚為洗脫 劑。將得到的含有產物的液體集中起來，真空條件下除去溶劑得到的白色固體即為溴烷基 海因化合物。
[0011] b.將步驟a制備的溴烷基海因化合物溶解于乙腈中，加入過量的吡啶，加熱回流 過夜，除去溶劑后進行柱色譜分離，以甲醇/二氯甲烷為洗脫劑進行柱色譜分離。將得到的 含有產物的液體集中起來，除去溶劑，并將其溶解于最少量的去離子水中，緩慢通過氯型陰 離子交換樹脂，得到氯化吡啶季銨鹽型鹵胺前體。
[0012] c.取步驟b制備的氯化吡啶季銨鹽型鹵胺前體，溶于去離子水和叔丁醇的混合溶 劑中，加入次氯酸叔丁酯，室溫下避光攪拌24h，得到吡啶季銨鹽型鹵胺。
[0013] 進一步地，在上述技術方案中，步驟a中，5, 5二甲基海因與無水碳酸鉀的質量比 為 1:2-1:5〇
[0014] 進一步地，在上述技術方案中，步驟a中，5, 5二甲基海因與二溴烷烴的質量比為 1:2-1:4〇
[0015] 進一步地，在上述技術方案中，步驟b中，溴烷基海因與吡啶的摩爾比為1:2-1:4。
[0016] 進一步地，在上述技術方案中，步驟c中，氯化吡啶季銨鹽型鹵胺前體與次氯酸叔 丁酯的質量比為1:3-1:5。
[0017] 進一步地，在上述技術方案中，步驟a中，所述二溴烷烴選自1，3_二溴丙烷或 1，6 -二溴己烷或1，8 -二溴癸烷或1，12 -二溴十二烷中的一種。
[0018] 發明有益效果
[0019] 本發明首次設計合成了具有吡啶季銨鹽結構的鹵胺化合物，吡啶季銨鹽結構的引 入，提高了鹵胺化合物的親水性，并且避免了常規季銨鹽大量使用帶來的細菌耐藥性的影 響。與已報道的具有類似結構的傳統季銨鹽型鹵胺化合物相比，抗菌活性提高。可應用于 制備抗菌材料，而且制備簡單，原料易得，具有工業化應用前景。
【具體實施方式】：
[0020] 以下結合具體實施例對本發明方法做進一步說明。
[0021] 實施例1
[0022] 將5,5_二甲基海因（3.026g，23.6mmol)溶于200mL丙酮中，攪拌溶解，加入 無水1(2〇)3(12.05(^，87.2臟〇1)，回流30111111，然后向混合液中加入1，3-二溴丙烷（71^， 68. 7mmol)，繼續回流4h，得到白色懸浮液，除去溶劑，得到白色固體。向其中加入IOOmL水 和IOOmL乙酸乙酯進行萃取、分液，取上層液體，除去溶劑后進行柱色譜分離，以乙酸乙酯/ 石油醚為洗脫劑。將得到的含有產物的液體集中起來，除去溶劑后得到的白色固體即為溴 烷基海因化合物（5. 048g，85. 8% )。
[0023] 將溴烷基海因化合物（3. 091g，12. 4mmol)溶解于50mL溶劑乙腈中，加入過量的吡 啶（3. 015mL，37. 4mmol)，加熱回流過夜，除去溶劑后進行柱色譜分離，以甲醇/二氯甲烷為 洗脫劑進行柱色譜分離。將得到的含有產物的液體集中起來，除去溶劑，得到溴化吡啶季銨 鹽型鹵胺前體（3. 660g，89. 9% )。
[0024] 將其溶解于約2mL的去離子水中，緩慢通過氯型陰離子交換樹脂，除去水后得到 氯化吡啶季銨鹽型鹵胺前體。
[0025]取氯化吡啶季銨鹽型鹵胺前體（2.024g，7.Immol)，加入4mL去離子水和16mL叔 丁醇，溶解后加入次氯酸叔丁酯（3.2mL，28.3_〇1)，室溫下避光下攪拌24h。除去溶劑，得 到吡啶季銨鹽型鹵胺，結構如下所示。1HNMR(500MHz，D2O)S8. 85 - 8. 79 (m，2H)，8.50 (tt，J =7. 9,I. 4Hz, 1H), 8. 02(t,J= 7. 5Hz, 2H),4. 59 (t,J= 7. 3Hz, 2H),3. 59 (t,J= 6. 7Hz, 2H), 2. 36 - 2. 27(m, 2H),