一種頭孢母核中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工技術領域，涉及一種頭孢母核中間體的制備方法，具體為 一種對甲氧基芐基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮雜環丁酮-1-基）-3-氯甲 基-3- 丁烯酸的制備方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢菌素是一類廣譜半合成抗生素，目前上市品種已達60余種，其母核主要有 7-ADCA(7-氨基-3-乙酰氧基頭孢烷酸）、7-ACA(7-氨基頭孢烷酸）、GCLE三大類。
[0003]GCLE化學名為7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯，CAS No. : 104146-10-3,化學結構式如下：
[0004]
[0005] 是80年代末、90年代初日本大冢公司研制開發的產品，是繼7-ACA，7-ADCA之后新 興起的新型頭孢菌素母核。由于GCLE結構中的3位氯甲基的反應活性要優于7-ACA結構 中的3位乙酰氧甲基，因此GCLE在頭孢菌素藥物的研制及第四代頭孢菌素類藥品開發方面 顯示出自身的優勢。以7-ACA為母核制備的頭孢菌素品種中，有60%以上的品種都可以用 GCLE來生產，而且以GCLE為母核生產頭孢菌素時，產品收率更高、生產工藝更簡單、生產條 件更溫和、產品成本更低，特別是頭孢地尼，頭孢克肟，頭孢他定等的合成上比7-ACA有非 常大的優勢。
[0006] GCLE中間體GCLE-5的化學結構式如下：
[0007]
[0008] 現有的技術中，GCLE-5的制備以GCLE-4為原料，通過氯化反應制備得到。GCLE-4 化學名為對甲氧基芐基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮雜環丁酮-1-基）-3-甲 基-3- 丁烯酸，化學結構式如下：
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[0012] 現有GCLE-5制備技術收率普遍偏低，且工藝條件苛亥I」，大多需要在低 溫-60°C~-40°C反應。GCLE-5產物中雜質有GCLE-5多氯代物和原料GCLE-4,其中雜質 GCLE-4要求低于0. 2%以下時會導致GCLE-5多氯代物急劇增加。
[0013]GCLE-5多氯代物化學名稱為4-甲氧基_3_氯芐基2-(3-苯乙酰氨基_4_苯橫酰 硫代-2-氮雜環丁酮-1-基）-3-氯甲基-3- 丁烯酸
[0015]專利CN200380102393. 7、CN1849324A、CN1708501 中，氯化反應一般直接使用氯 氣進行，需要低溫_40°C以下進行，而產物GCLE-5容易被分解；氯化反應不穩定；得到的 GCLE-5純度只有75 %~78 % (HPLC面積歸一法），副產物GCLE-5多氯代物高達5 %~8 %， 雜質高達12%~15% ;且反應溫度越高，GCLE-5多氯代物副產物生成就會越多，導致反應 只能在-40°C以下的低溫下進行，反應條件苛刻。
[0016] 專利CN1708501中，氯化反應在1，4-二氧六環溶劑中滴加四氯化碳的氯氣進行， 采用小蘇打為HCl吸收劑溶液，在26°C~28°C氯化反應，此工藝得到的GCLE-5不穩定。氯 化反應結束，需要用硫代硫酸鈉水溶液中和處理，工藝比較繁瑣，經研宄發現GCLE-5含量 只有78%左右。
[0017] 專利CN1849324A中，氯化反應在四氫呋喃和氯化鈣中進行，于20°C~30°C通入氯 氣，氯化后減壓回收溶劑。雖然以氯化反應得到的GCLE-5為原料經閉環反應制備最終產品 GCLE的摩爾收率可以達到81. 2%~85. 1%，但由于醇堿屬于強堿性有機物，反應過程容易 對頭孢母核造成破壞，因此該制備工藝得到的最終產品GCLE的純度只有94. 1 %~94. 3%。
[0018] 奚強、趙春芳《丁烯酸對甲氧基芐酯的合成與表征》-中國抗生素雜志2007年3月 第32卷第3期等中，氯化反應采用NaCl電解氯化，這個反應以次氯酸為氯化劑，在工業上 對設備要求很高，反應結束還需要大量溶劑萃取、洗滌，此法操作技術難度高、反應條件較 難控制，若反應條件控制不當，則反應難以順利進行，會引起較多的副反應而影響收率，不 適合工業化生產。
[0019] 專利CN101260116A中，描述了GCLE-4在1，4-二氧六環中通入氯氣，于 10°C-15°C進行氯化反應得到的GCLE-5含量僅為96. 2% ;未說明產物中副產物GCLE-5多 氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0020] 專利CN101307061A中，描述了GCLE-4在合適溶劑中在合適催化劑存在下通入氯 氣得到的GCLE-5含量描述為彡93. 5 %;使用的催化劑為1，2-環氧丙烷，1，3-環氧丙烷等， 危險，未說明產物中副產物GCLE-5多氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0021] 專利CN101429208A中，描述了GCLE-4在合適溶劑中在合適催化劑存在下通入氯 氣得到的GCLE-5含量描述為多95% ;使用的催化劑為環氧丙烷等，危險，未說明產物中副 產物GCLE-5多氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0022] 專利CN101525340A中，描述了GCLE-4在合適溶劑中，以三氯異氰酸為氯化試劑， 未描述得到GCLE-5的含量；未說明產物中副產物GCLE-5多氯代物及原料GCLE-4的含量。
[0023] 專利CN102344459中，描述了GCLE-4在合適溶劑中，在合適縛酸劑存在下通入氯 氣，直接關環得到GCLE-5下一步最終產品GCLE，得到最終產品GCLE的含量描述為多98%; 經多次小試實驗重復均不能得到含量> 90%的產品；
[0024] 專利CN102643294A中，描述了GCLE-4采用環氧烷和質子溶劑雙催化劑進行催化， 經氯化反應得到GCLE-5含量描述為83. 8% -91. 0%，未說明產物中副產物GCLE-5多氯代 物及原料GCLE-4的含量。
[0025] 專利CN102863460A中，描述了GCLE-4在合適溶劑中，以N-氯代丁二酰亞胺為氯 化試劑，得到GCLE-5的含量描述為多97% ;未說明產物中副產物GCLE-5多氯代物及原料 GCLE-4的含量。
【發明內容】
[0026] 為了克服現有技術的不足，本發明提供一種頭孢母核中間體的制備方法，具體為 一種對甲氧基芐基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮雜環丁酮-1-基）-3-氯甲 基-3- 丁烯酸的制備方法，該方法氯化副產物少，產品含量高和收率高，工藝條件容易操 作，適于產業化生產。
[0027] 本發明提供了如下的技術方案：
[0028] 一種頭孢母核中間體的制備方法，所述頭孢母核中間體為對甲氧基芐基2-(3-苯 乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮雜環丁酮-1-基）-3-氯甲基-3- 丁烯酸，以對甲氧基芐基 2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮雜環丁酮-1-基）-3-甲基-3- 丁烯酸為原料，對 甲氧基芐基2-(3-苯乙酰氨基-4-苯磺酰硫代-2-氮雜環丁酮-1-基）-3-甲基-3- 丁烯 酸在有機溶劑中，以氯化銅和活性炭為催化劑，通入氯氣，進行氯化反應制得所述頭孢母核 中間體。
[0029] 上述方案優選的是，所述氯化銅的用量為原料重量的0. 1% -10. 0%。
[0030] 當氯化銅的用量為0. 1% -10.0%，與活性炭共同作為催化劑時，所述頭孢母核中 間體的產率高、純度高、雜質少，優于只使用活性炭催化劑時的實驗結果。
[0031] 上述任一方案優選的是，所述氯化銅的用量為原料重量的0. 2% -1. 0%。
[0032] 當氯化銅的用量為0.2% -1.0%，與活性炭共同作為催化劑時，實驗結果更佳， GCLE-5 含量彡 98. 0%。
[0033] 上述任一方案優選的是，所述氯化銅的用量為原料重量的0. 5%。
[0034] 當氯化銅的用量為0. 5%，與活性炭共同作為催化劑時，實驗結果最佳，GCLE-5的 產率和純度均最高，雜質最少。
[0035] 上述任一方案優選的是，所述活性炭的用量為原料重量的1. 0% -20. 0%。
[0036] 當活性炭的用量為1. 0% -20. 0%，與氯化銅共同作為催化劑時，所述頭孢母核中 間體的產率高、純度高、雜質少。而當活性炭用量超過20. 0%，產生的廢渣多，生產成本高。
[0037] 上述任一方案優選的是，所述活性炭的用量為原料重量的5. 0% -10. 0%。
[0038] 當活性炭的用量為5. 0% -10. 0%，與氯化銅共同作為催化劑時，實驗結果更佳， 所述頭孢母核中間體的產率更高、純度更高、雜質更少，并且當活性炭的用量超過10.0% 時，實驗結果差異不大，因此活性炭的用量為5. 0% -10. 0%時，實驗效果好，節省成本，減 少廢渣。
[0039] 上述任一方案優選的是，所述活性炭的用量為原料重量的7. 5%。
[0040] 當活性炭的用量為7. 5%，與氯化銅共同作為催化劑時，實驗結果最佳，所述頭孢 母核中間體的產率最高、純度最高、雜質最少。
[0041] 上述任一方案優選的是，所述活性炭的種類選自醫用767活性炭，工業4活性炭， 767-1AW活性炭，GA活性炭，767-5AW活性炭，化學767活性炭。
[0042] 上述任一方案優選的是，所述活性炭的種類為767-5AW活性炭。
[0043] 本發明中使用的活性炭均可滿足發明目的，其中767-5AW活性炭的效果明顯優于 其它種類活性炭。
[0044] 上述任一方案優選的是，所述氯化反應的反應溫度為20°C-25°C。
[0045] 本發明所述的制備方法中，氯化反應的溫度為20°C-25°C時，實驗結果好，產率 高、產物純度高，雜質少，避免了低溫反應要求，溫度易于控制，防止副反應的發生。
[0046] 上述任一方案優選的是，所述有機溶劑1，4-二氧六環。
[0047] 本發明所述的制備方法中，選擇1，4-二氧六環作為反應體系的溶劑，更利于反應 的進行