一種高光學純度鹽酸坦索羅辛的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術和化學領域，特別涉及一種高光學純度鹽酸坦索羅辛的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸坦索羅辛（TamsulosinHydrochloride)，化學名為：（R)-5- (2- (2-(2_ 乙 氧基苯氧基）乙基）氨基）丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽，是一種新型長效a-1腎上腺 素受體拮抗劑。該藥具有選擇性好、療效快、副作用少的特點，臨床上被廣泛用于良性前列 腺增生的治療。
[0003] 鹽酸坦索羅辛（CAS: 106463-17-6，英文名稱：TamsulosinHydrochloride)，屬 于手性化合物，其藥用活性成分為R構型對映體（I)。為了確保臨床用藥的選擇性和療效， 各國藥典中對藥物鹽酸坦索羅辛的光學純度都有較高的要求，如美國藥典（USP35)中要求 鹽酸坦索羅辛對映體雜質（S構型）不超過0. 3%，即光學純度（e.e.值）> 99. 4% ;而歐洲藥 典（EP8. 0)、英國藥典（BP2013)和印度藥典（IP2010)都要求鹽酸坦索羅辛對映體雜質（S構 型)不超過0.1%，即光學純度（e.e.值)>99. 8%。因此，尋找和開發高光學純度藥物鹽酸坦 索羅辛的制備方法，吸引了國內外很多研宄者的目光。
[0004] (I) 現有文獻報道的制備高光學純度鹽酸坦索羅辛的方法主要分為以下三類： 方法1 :色譜法。如歐洲專利EP0034432,合成了外消旋的鹽酸坦索羅辛，然后再通過手 性基質柱色譜分離純化得到了可作藥用的（R)-5- (2- (2-(2-乙氧基苯氧基）乙基氨基） 丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽。
[0005] 方法2 :化學拆分法。這是目前普遍使用的手性藥物的分離方法。如世界專利 W003/37850A1描述了用（+ )-樟腦-10-磺酸作拆分劑對外消旋的鹽酸坦索羅辛進行光學 異構體拆分，再經過四次重結晶得到HPLC光學純度99. 5%的（R)-坦索羅辛-樟腦磺 酸鹽，收率47%，整個過程卻是一個相當繁瑣的過程，而且所得到的產物還需要經過用堿處 理后再轉換成所需要的鹽酸坦索羅辛。而美國專利US2006079714A1，在此基礎上，分別用酒 石酸、酒石酸乙酯、苦杏仁酸、（R)-聯萘酚磷酸酯和（S)-聯萘酚磷酸酯拆分外消旋的鹽酸 坦索羅辛，得到了HPLC光學純度99%以上的鹽酸坦索羅辛，仍然需要一個比較復雜的過程。
[0006] 方法3:手性合成法(不對稱誘導或手性中間體為原料)。近年來國內外一些技術人 員開發了直接用高光學純度的中間體進行手性合成的方法。如文獻：歐洲專利EP380144A 公開了用高光學純度的中間體（R)-5- (2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺與2- (2-乙 氧基苯氧基）溴乙烷反應制備得到鹽酸坦索羅辛的方法。該方法的關鍵在于需要用十分 昂貴的高光學純度中間體作原料，而得到的粗產品需要進過柱層析分離純化。世界專利 W02007/119110在上述基礎上對該反應進行了優化，通過改變反應溶劑、堿和溫度，并調整 純化方法，不經過柱層析便得到了高化學純度（HPLC> 99. 5%)和高光學純度（e.e.值> 99. 8%)的產物。中國專利CN101284807A報道了手性誘導法合成鹽酸坦索羅辛，以對甲氧 基苯丙酮為原料，以（R)-1-苯乙胺或取代苯乙胺，經非對映選擇性還原氨化、成鹽、鹵乙酰 化、氨化、烷基化、還原等步驟等到目標化合物，經丙酮與甲醇結晶得到高光學純度產品。類 似的利用手性誘導或手性中間體合成得到高光學純度的鹽酸坦索羅辛的文獻報道還有世 界專利TO2005/063702、中國專利CN101284807A。
[0007] 現有的報道方法都存在如何獲得高光學純度的問題，都不可避免地需要經過一個 冗長，費時費力的分離對映異構體的過程。都面臨著收率低、成本高等。而所有的報道方法 都沒有提到一旦出現異常情況如反應生成的產物未能達到合格的光學純度該如何解決，無 備用的返工方案，就很可能帶來高投入的巨大風險。因此，要形成穩定可靠的能夠實現工業 化的制備高光學純度鹽酸坦索羅辛的工藝路線，都還需要進行進一步的改進。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于：提供一種高光學純度（R)-5_ (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙 基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺鹽酸鹽的制備方法，該方法能夠有效地提高目標產物的 光學純度至99. 8% (e.e.值）以上，并能適應工業化的要求。
[0009] 本發明采用的技術方案為：采用重結晶的方法，將（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯 氧基)乙基氨基)丙基)-2_甲氧基本磺酰胺鹽酸鹽的粗產品進行精制，得到e.e.值> 99. 8% 的（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺鹽酸鹽的純 產品；所述重結晶采方法采用的結晶溶劑為有機溶劑與水組成的混合溶劑，所述有機溶劑 選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇中的一種；重結晶溫度為15°C以下。
[0010] 本發明的原理在于：利用粗產物中對映體雜質（S構型）與所需產物（R構型）于一 定溫度下，在特定的混合溶劑中溶解度的微小差別，將兩者完全分離開來，從而達到提高所 需產物（R構型）光學純度的目的。
[0011] 一次重結晶后，檢測e.e.值，如果< 99. 8%，則再次重結晶，直到檢測e.e.值> 99. 8%，即可。
[0012] 進行光學純度檢測時，優選所采用的檢測方法為HPLC，其中， 色譜柱：CHIRALPAKAS-H(5umX4. 6mmX25cm); 流動相：正己烷：無水乙醇：二乙胺=650:350:5 ; 流速：1.OmL/min; 吸收波長：280nm;柱溫：30°C; 運行時間：15min; 主峰參考保留時間10. 3min。
[0013] 本發明的光學純度，即ee，Enantiomericexces，對映體過量， 艮P(R-S) / (R+S) *100% 的值。
[0014] 本發明的化學純度，是指用HPLC測定的R構型和S構型之和占粗產品或終產品的 百分比。
[0015] 作為優選的技術方案，所述混合溶劑中，有機溶劑與水的體積比為1:0. 5~2. 5。 采用該比例范圍的溶劑，重結晶效果更好，重結晶次數更少，效率更高。
[0016] 作為優選的技術方案，所述（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙基氨基） 丙基）_2_甲氧基本橫醜胺鹽酸鹽的粗廣品是指在（R) _5_ (2_ (2_ (2_乙氧基苯氧 基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧基本磺酰胺鹽酸鹽制備過程中得到的e.e.值< 99. 8%的 (R) -5- (2- (2- (2_乙氧基苯氧基）乙基氛基）丙基）_2_甲氧基本橫醜胺鹽酸鹽。
[0017] 具體而言，可以是現有的所有制備（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙 基氨基）丙基）-2_甲氧基本磺酰胺鹽酸鹽的方法中，所得到的光學純度< 99. 8%的 (R) -5- (2- (2- (2_乙氧基苯氧基）乙基氛基）丙基）_2_甲氧基本橫醜胺鹽酸鹽，比如本 發明【背景技術】中所提及的方法1、方法2、方法3中所提及的制備方法。本方法可以作為現 有技術包括【背景技術】中所提及的方法1、方法2、方法3的補充或者后備方法，即使所有的報 道方法一旦出現異常情況如反應生成的產物未能達到合格的光學純度，無需進行返工，采 用本發明發方法處理即可，從而降低甚至消除了高投入零回報的巨大風險。
[0018] 綜上所述，由于采用了上述技術方案，本發明的有益效果是： 1、 本發明首次發現了（R)-5- (2- (2- (2-乙氧基苯氧基）乙基氨基）丙基）-2-甲氧 基本磺酰胺鹽酸鹽及其對映異構體雜質（S構型)在本發明的幾種溶劑體系中溶解度的微小 差異，并用簡單的重結晶的方法將兩個異構體分離，從而保證了產品光學純度，減少了純化 工藝，提高了生產效率； 2、 與現有技術相比，本發明的方法操作更簡單、周期更短、成本更低、重現性更好、也能 夠解決工業生產中不可避免的返工處理的問題，降低甚至消除了現有技術的高投入零回報 的巨大風險，更能適應現代工業化生產的要求； 3、 本發明制備的（R)-5- (2_ (2_ (2_乙氧基苯氧基）乙基）氛基）丙基）_2_甲氧基本 磺酰胺鹽，光學純度（e.e.值）> 99. 8%，甚至達到99. 9%以上，達到了歐洲藥典、英國藥典 和印度藥典的要求，對于拓展該化合物的國際市場，更具有重要的意義；而且，制備所得的 (R) -5- (2- (2- (2_乙氧基苯氧基）乙基）氛基）丙基）_2_甲氧基本橫醜胺鹽，化學純度 均在99%以上，也就是說，采用本發明的重結晶方法，不僅可以制備高光學純度的產品，使S 構型的雜質含量控制在0.02%以下，還可以除掉除S構型以外的其他雜質，使其