一種脂肪酰胺的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及一種脂肪酰胺的制備方法，具體來講是 利用取代的末端烯烴和一氧化碳與胺縮醛或胺為原料，通過過渡金屬催化劑或與醛共同催 化下發生氫胺羰基化反應，得到脂肪酰胺結構的化合物。
【背景技術】
[0002] 酰胺作為一種重要的精細化學品，在農藥、醫藥、香料等行業有著廣泛的用途。酰 胺基團是常見的藥效基團，廣泛存在于各種具有生理活性天然產物和合成藥物中，同時也 是構成各種功能材料的片段。例如，舒必利，對淡漠、退縮、木僵、抑郁、幻覺和妄想癥狀的效 果較好，適用于精神分裂癥單純型、偏執型、緊張型及慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠癥 狀；對抑郁癥狀有一定療效；用于治療嘔吐、酒精中毒性精神病、智力發育不全伴有人格障 礙、胃及十二指腸潰瘍等。氨芐西林主要用于敏感菌所致的泌尿系統、呼吸系統、膽道、腸道 感染以及腦膜炎、心內膜炎等。克林霉素，抗生素類藥物，為林可霉素的衍生物，其主要用來 對抗各種感染性疾病。由于這類化合物用途特殊，近年來人們開發了大量的合成方法。
[0003] 傳統的合成酰胺的方法有很多種，例如：（1)羧酸與胺的縮合酰化反應；（2)氨或 胺與酰鹵的酰化反應；（3)氨或胺與酸酐的酰化反應；（4)酯交換為酰胺；（5)氰基轉化為 酰胺。雖然該類方法有較高的收率，不需要使用催化劑，但是該類方法需要受到羧酸或酰 氯以及各種添加劑的限制，實際應用受到極大地限制。為克服上述非催化反應的種種弊 端，人們發展了金屬催化的合成酰胺衍生物的方法，如方法一至三，具體參考文獻：（I)S. Zhenga,Y.Wang,C.Zhang,J，LiuajC.XiajAppL OrganometaL Chem.2014,28, 48; (2)P.XiejY.XiejB.Qian,H.Zhou,C.XiajH.Huang,J. Am. Chem. Soc., 2012, 134,9902; (3)X.J.Fang,R.Jackstell,M.Beller,Angew. Chem. Int. Ed.2013,52,14089〇
雖然這些較之前的方法有所進步，但是仍然存在一些不足。例如：方法一，雖然反應高 效，但是該反應需要鹵代物作為底物，反應經濟性并不高；方法二，雖然反應比較新穎，但是 底物僅適用于芳基甲苯類化合物，而且需要當量的氧化劑引發該反應，導致反應底物拓展 受到嚴重限制；方法三，雖然反應比較新穎，但是底物范圍僅適用于芳香胺類化合物，因此 底物適用性范圍受到嚴重限制。雖然該類金屬催化的方法較之前的反應改進很多，但是仍 然需要高溫高壓、當量添加劑，原子經濟性不高。因此，直接利用烯烴與胺縮醛或胺反應，通 過氫胺羰基化反應，高原子經濟性制備底物適用性范圍廣泛的脂肪酰胺衍生物具有重要的 理論意義和廣泛的應用前景。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于提供一種簡潔高效的脂肪酰胺的制備方法。
本發明所述脂肪酰胺的制備方法，其特征在于以取代的末端烯烴、一氧化碳和胺縮醛 或胺為原料，通過過渡金屬催化劑催化或與醛共同催化，在配體參與或與添加劑的共同參 與下，于有機溶劑中在50-120°C下反應12-24小時；反應結束后抽干溶劑，柱層析即可得到 脂肪酰胺類化合物。
[0007] 所述末端烯烴與胺縮醛或胺的摩爾比為2:1~4:1 ;所述過渡金屬催化劑、醛、配 體和添加劑占胺縮醛或胺的摩爾百分含量依次為1~5%、0~10%、1~10%、0~50%。
[0008] 所述末端烯烴的結構式為R1-CH=CH2，其中=R1代表碳原子數為1到20的脂肪基團 或碳原子數為4到30的芳香基團。所述脂肪基團為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或芐基； 所述芳香基團為吡啶基、吡啶衍生物基、苯基、取代苯基或萘基。
[0009] 所述胺縮醛為環狀胺縮醛或結構式為R22N-CH2-NR2JA胺縮醛，其中R2代表碳原子 數為1到10的脂肪基團。所述環狀胺縮醛為嗎啉或四氫吡咯；所述脂肪基團為乙基、丙基、 丁基或芐基。
[0010] 所述胺為環狀脂肪胺或結構式為HNR32的胺，其中R3代表氫、碳原子數為1到10 的脂肪基團或碳原子數為4到10的芳香基團。所述環狀脂肪胺為嗎啉或四氫吡咯；所述脂 肪基團為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或芐基；所述芳香基團為吡啶基、吡啶衍生物基、苯 基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。
[0011] 所述醛的結構式為R4CHO,其中R4代表氫、碳原子數為1到10的脂肪基團或碳原 子數為4到10的芳香基團。所述脂肪基團為甲基、乙基、丙基、丁基或芐基；所述芳香基團 為呋喃基、呋喃衍生物基、吡啶基、吡啶衍生物基、苯基、取代苯基、1-萘基或2-萘基。
[0012] 所述添加劑為鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、乙酸及其酸酐、三氟乙酸及其酸酐、苯甲 酸及其衍生物、對甲苯磺酸及其衍生物、三氟甲磺酸或有機胺鹽酸鹽。所述有機胺鹽酸鹽為 脯氨酸甲酯鹽酸鹽、脯氨酸乙酯鹽酸鹽或三乙胺鹽酸鹽。
[0013] 所述一氧化碳的壓力為：1.OMpa~ 4.OMpa。優選的一氧化碳壓力為I.OMpa。
[0014] 所述過渡金屬催化劑為二氯化鈀（PdCl2)、二溴化鈀（PdBr2)、二碘化鈀（PdI2)、二 (三苯基膦）二氯化鈀（PdI2 (PPh3) 2)、醋酸鈀（Pd(OAc) 2)、三氟醋酸鈀（Pd(TFA) 2)、烯丙基氯 化鈀（（PdCl(allyl) ) 2)、二亞甲基丙酮鈀（Pd2 (dba) 3)、(環辛二烯）二氯化鈀（PdCl2 (COD))、 (環辛二烯）二溴化鈀（PdBr2 (COD))或(環辛二烯）二碘化鈀（PdI2 (COD))。優選的金屬催化 劑為三氟醋酸鈀。
[0015] 所述配體為二（二苯基膦）甲烷（DPPM)、二（二苯基膦）乙烷（DPPE)、二（二苯基膦） 丙烷（DPPP)、二（二苯基膦）丁烷（DPPB)、二（二苯基膦）戊烷（DPPPen)、二（二苯基膦）己烷 (DPPH)、三苯基膦（Ph3P)、三萘基膦（（naphthal)3P)、三（4-氯基苯基）膦（（/^ClPh)3P)、三 (鄰甲基苯基）膦（（ttol)3P)、4, 5-雙二苯基膦-9, 9-二甲基氧雜蒽（XantPhos)、雙（2-二 苯基磷苯基）醚（DPEPhos)或（±)-2, 2'-雙-(二苯膦基）-1，1'-聯萘（BINAP)。優選的 配體為二(二苯基膦）戊烷（DPPPen)。
[0016] 所述有機溶劑為苯、硝基甲烷、甲苯、三氟甲苯、二甲苯、均三甲苯、1，4-二氧六環、 乙腈、丙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、 甲基環戊基醚、四氫呋喃、A二甲基甲酰胺、％，二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和苯甲醚中 的一種或幾種混合物。優選的有機溶劑為苯甲醚。
[0017] 本發明與現有技術相比具有以下優點： 1、本發明在工業上廉價易得的過渡金屬催化劑的催化下，由末端烯烴和一氧化碳與胺 縮醛或胺，通過氫胺羰基化的方法，僅一步即可高效制備脂肪酰胺化合物，該反應原料及催 化劑廉價易得，合成工藝簡單，大大降低了合成成本。
[0018] 2、本發明可以一步高效合成展脂肪基團的酰胺，彌補了烯烴的氫胺羰基化僅適 用于芳基胺類衍生物的不足。
[0019] 3、本發明反應條件溫和，操作簡單，底物適用性范圍寬，易于工業化。
[0020] 4、本發明反應原料及催化劑清潔無毒，對環境污染小。
[0021]5、本發明反應過程清潔，更符合綠色化學的要求。
【具體實施方式】
[0022] 實施例1 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 其合成路線如下：
將苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NH2CH2CO2Me?HCl(5. 0mg, 0. 04 mmol),H2O(4yL, 0. 22mmol)加入I. 0mL苯甲釀中，一氧化碳（10atm)，120 〇C反應 21小時后停止反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為87%，蒸干溶劑，柱層析乙酸乙酯/石 油醚（1:10)，得到純品酰胺衍生物3aa。產物為白色固體，產率72%。
[0023]1 (400MHz,CDCl3) 8 2.70 (dd,J1 = 7.4：Hz,J2 =10.4Hz, 2H), 3.03 (dd, ^ = 7.4Hz,J2 =10.4Hz, 2H), 4.37 (s, 2H),4.60 (s, 2H), 7.06 (d, /=6.9Hz, 2H), 7.19-7.21 (m, 5H),7.24-7.35 (m, 8H); 13CNMR(100MHz,CDCl3)S31.6，35. 1，48. 3，49.9，126. 2，126. 3，127.4， 127.6, 128.3, 128.5, 128.5, 128.6, 129.0, 136.4, 137.4, 141.2, 172.8; HRMS(ESI)calcd.forC23H23NO[M+Na] : 352.1672,found: 352.1670. 實施例2展脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol) ,PdCl2 (0.01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2Me^HCl(5.0mg, 0.04mmol),H2O(4 yL, 0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時后停止 反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為63%。
[0024] 實施例3 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol) ,Pd(OAc)2 (0.01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2Me^HCl(5.0mg, 0.04mmol),H2O(4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時后停止 反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為54%。
[0025] 實施例4，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯Ia(91yL，0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，PdCl2(COD) (0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NH2CH2CO2Me?HCl(5. 0mg, 0. 04mmol), H2O(4yL, 0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時 后停止反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為80%。
[0026] 實施例5 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙條Ia(91uL, 0.8mmol)、胺縮酸 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd2(dba)3 (0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NH2CH2CO2Me?HCl(5. 0mg, 0. 04mmol), H2O(4yL, 0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時 后停止反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為41%。
[0027] 實施例6 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0.01mmol), DPPPen(5.3mg, 0.012mmol),NH2OH?HCl (0.04mmol), H2O (4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時后停止 反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為47%。
[0028] 實施例7 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0. 01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),PhCOOH(0. 04mmol),H2O(4yL, 0. 22 mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時后停止反應，加入 正十六烷作為內標，GC收率為8%。
[0029] 實施例8 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯Ia(91yL, 0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0. 01mmol), DPPPen(5. 3mg, 0. 012mmol),NEt3 ?HCl (0. 04mmol), H2O (4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時后停止 反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為63%。
[0030] 實施例9 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯la(91yL, 0.8mmol)、胺縮醛 2a(81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3mg, 0.01mmol),DPPPen(5. 3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2H*HC1 (0.04mmol),H2O(4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時后停止 反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為69%。
[0031] 實施例10 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯 Ia (91yL, 0.8 mmol)、胺縮醛 2a (81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3 mg, 0. 01mmol), DPPPen(5. 3 mg, 0. 012mmol), NH2CH2CO2Et?HCl(0? 04mmol), H2O (4yL，0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 〇C反應21小時后停 止反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為62%。
[0032] 實施例11 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3aa的制備 將苯乙烯 Ia (91yL, 0.8 mmol)、胺縮醛 2a (81.2mg, 0.2mmol)，Pd(TFA)2 (3.3 mg, 0.01mmol), DPPPen(5.3 mg, 0.012mmol),NH2CH(Ph)CO2Me^HCl(0.04mmol), H2O(4yL, 0.22mmol)加入LOmL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時 后停止反應，加入正十六烷作為內標，GC收率為69%。
[0033] 實施例12 ，脂肪基取代的酰胺衍生物3ba的制備 其合成路線如下：
將對甲基苯乙條（0? 8mmol)、胺縮酸 2a(81. 2mg, 0? 2mmol),Pd(TFA)2 (3.3mg, 0.01mmol),DPPPen(5.3mg, 0.012mmol),NH2CH2CO2Me^HCl(0.04mmol),H2O(4 yL，0.22mmol)加入1.0mL苯甲醚中，一氧化碳（10atm)，120 °C反應21小時后停止 反應，蒸干溶劑，柱層析乙酸乙酯/石油醚（1:10)，得到純品酰胺衍生物3ba。產物為白色 固體，產率73%。
[0034] 1(400MHz,CDCl3)S2. 29(s，3H)，2.69 (t，/ =7.4Hz, 2H)，3.01 (t， / = 7. 4Hz, 2H)，4. 36(s，2H)，4. 59(s，2H)，7. 05-7. 08 (m，6