阿奇霉素新晶型化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物及其制備方法，具體涉及一種阿奇霉素新晶型化合物及其 制備方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿奇霉素是第一個上市的15元氮雜大環內酯類抗生素，由輝瑞公司1991年首次 在美國上市，被稱為二十世紀抗生素藥物中的"重鎊炸彈"。阿奇霉素抗菌譜廣，抗菌作用強 大，臨床廣泛用于化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎；敏感細菌引起的鼻竇炎、 中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原 體所致的肺炎；沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎；敏感細菌引 起的皮膚軟組織感染的治療；目前已成為我國醫藥市場上最暢銷的抗生素產品之一。
[0003] 阿奇霉素的化學名稱為（2R，3R，4R，5R，8R, 10R, IIS, 12S, 13R, 14R)-13-[(2, 6-二脫氧-3-C-甲基-a -L-核-己吡喃糖基）氧]-2-乙基-3, 4, 10-三羥 基-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-七甲基-11-[ [3, 4, 6-三脫氧-3-(二甲氨基）-β -D-木-己吡喃 糖基]氧]-1-氧雜-6-氯雜環十五烷-15酮，具有如式I所示的結構式。
[0004]
[0005] 多晶型現象，是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以 上的分子空間排列方式，從而產生不同的固體結晶的現象。藥物多晶型是藥品研發中的常 見現象，同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結構不同，因而導致它們在 外觀形態、理化性質和生物活性上存在差異。這些特性直接影響藥物的制劑加工性能，并且 會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質量、安全性、有效性及其 應用。因此，藥物多晶型的研宄具有重要的意義，近年來受到國內外的高度重視。
[0006] 美國專利US4474768描述了 一種阿奇霉素一水合物結晶，是將反應得到的阿奇霉 素氯仿溶液蒸干，乙醇稀釋溶解，加水結晶，50°C干燥24小時制得。但該結晶在空中極易吸 濕，常溫中不易保存，溶劑殘留高，不符合藥用標準。歐洲專利EP298650描述了阿奇霉素二 水合物及其制備方法，將吸濕的阿奇霉素一水合物在至少2摩爾當量水的存在下，從四氫 呋喃和（C5~C7)脂族烴的混合物中結晶得到，但該方法所得晶型過細，流動性差，結晶水 不穩定，不利于制劑操作。美國專利US4517359公開了阿奇霉素的非化學計量水化合物的 結晶方法。國際專利W02002/094843公開了多種由于溶劑化引起的阿奇霉素不同晶型，包 括一水一環己烷溶劑化物（D型）、一水一四氫呋喃溶劑化物（E型）、一水半乙醇溶劑化物 (F型）、倍半水合物（G型）、一水半-1，2-丙二醇溶劑化物（H型）、一水半正丙醇溶劑化物 (J型）、一水半異丙醇溶劑化物（M型）、一水半正戊醇溶劑化物（P型）、一水半四氫呋喃溶 劑化物（Q型）、一水一甲基叔丁基醚溶劑化物（R型）等。此外，國際專利W000/32203和歐 洲專利EP984020分別對阿奇霉素的乙醇溶劑化物和異丙醇溶劑化物進行了報道；中國專 利CN1114960A和CN1161971A則公開了含有一定量吸附水的阿奇霉素結晶。
[0007] 通過對上述阿奇霉素結晶分析研宄，發現現有方法得到的阿奇霉素結晶產品都存 在諸如穩定性不高，純度較低，吸濕性較強，流動性差，方法所用試劑昂貴，溶劑回收困難等 等缺點，并不能很好地滿足醫藥行業對阿奇霉素多晶型的需求。
【發明內容】
[0008] 有鑒于此，本發明的目的是通過晶體學系統研宄，一方面發現并提供一種阿奇霉 素新晶型化合物；另一方面提供一種阿奇霉素新晶型化合物的制備方法。
[0009] 本發明采用國際上公認的X-射線粉末衍射法（XRPD)來研宄和表征阿奇霉素新晶 型化合物。
[0010] 本發明的目的是通過以下技術方案實現的。
[0011] 本發明提供一種阿奇霉素新晶型化合物，其具有如下特性：其X-射線粉末衍射 圖在反射角 2Θ 為 3.8±0.2。、15.4±0.2。、17.2±0.2。、18.7±0.2。、20.1±0.2。、 23. 2 ±0.2°位置有特征峰。
[0012] 進一步的，本發明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角 2Θ 為 1〇·8±0·2°、18·9±0·2°、22·4±0·2°、22·6±0·2° 位置有特征峰。
[0013] 更進一步的，本發明提供的阿奇霉素新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖在 反射角 2 Θ 為 7. 8±0· 2 °、12· 9±0· 2 °、13· 8±0· 2 °、15· 8±0· 2 °、16· 1±0· 2 °、 19.2±0.2。、21.0±0.2。、24.9±0.2。、25.5±0.2。、26.7±0.2。、31.5±0.2。位置有 特征峰。
[0014] 實驗結果表明，本發明提供的阿奇霉素新晶型化合物在穩定性方面具有良好的性 能，無引濕性，流動性好，生物利用度高，純度高。
[0015] 本發明還提供了阿奇霉素新晶型化合物的制備方法。
[0016] 該阿奇霉素新晶型化合物的制備方法，包括如下步驟：將阿奇霉素粗品與乙酸甲 酯-異丙醚溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后加入水混合，放置析晶，即得。
[0017] 其中，作為優選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑體系中，乙酸甲酯和異丙醚的體積比 為2~8:10,更優選為6:10。
[0018] 作為優選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑用量，以mL/g計為阿奇霉素粗品的1~50 倍，更優選為阿奇霉素粗品的2-20倍。
[0019] 作為優選，所述乙酸甲酯-異丙醚溶劑與水的體積比為1:0. 1~10,更優選為 1:0. 1 ~Io
[0020] 作為優選，所述加熱溫度為35°C~55°C，更優選為40°C~50°C。
[0021] 所述放置析晶，任選的，可以先降溫至5°C~10°C再放置析晶。
[0022] 本發明阿奇霉素新晶型化合物所用溶劑為中低毒性溶劑，且沸點適中，更適合于 工業化生產。
[0023] 本發明所述的阿奇霉素新晶型化合物在溫度40±2°C，相對濕度75% ±5%的條 件下進行穩定性試驗，試驗結果表明：本發明所述的阿奇霉素新晶型化合物各有關物質含 量沒有顯著變化，具有良好的質量穩定性。休止角測定結果表明，本品同時具有良好的流動 性，更適合藥品制造和長期儲存。
[0024] 本發明所述的阿奇霉素新晶型化合物抗菌活性優異，具有良好的儲存和處理穩定 性，可用于制備治療各種敏感性微生物所引起的感染性疾病的藥物。因此本發明再一方面 還提供了所述的阿奇霉素新晶型化合物在制備抗感染藥物中的應用。
【附圖說明】
[0025] 圖1本發明的阿奇霉素新晶型化合物X-射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0026] 下面通過【具體實施方式】對本發明作進一步詳細說明，但只是用于幫助理解本發 明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明，不對本發明構成任何限制。
[0027] 本發明采用的材料皆為普通市售品，皆可于市場購得。其中，阿奇霉素粗品可通過 市場購買，也可通過現有技術方法制備。
[0028] 實施例1阿奇霉素新晶型化合物的制備
[0029] 在100g阿奇霉素粗品中加入375ml乙酸甲酯和625ml異丙醚，加熱至50°C溶解， 冷卻至室溫，然后再向溶液中加水500mL，攪拌混合均勻，再降溫至5~KTC，靜置析晶3h， 過濾，干燥，得到阿奇霉素新晶型化合物97. 7g，收率97. 7%，HPLC純度99. 82%。
[0030] 實施例2阿奇霉素新晶型化合物的制備
[0031] 在100g阿奇霉素粗品中加入570ml乙酸甲