一種氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于創新藥物合成領域，具體涉及一種氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧 酸類衍生物，同時還涉及氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，以及 其在抗感染藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 氟喹諾酮作為臨床廣泛使用的廣譜、高效、低毒抗感染藥物而備受關注。然而，由 于目前細菌耐藥的日益嚴重，如何克服細菌耐藥性已成為抗感染藥物治療領域亟待解決的 社會公共健康安全問題。雖然解決細菌耐藥的策略有多種選擇，但有效而經濟的途徑是基 于現有藥物的結構特征進行結構優化，不斷促進新藥的產生。氟喹諾酮抗菌活性的構-效 關系研宄表明：除C-3位羧基和C-4羰基是抗菌活性所必需的活性藥效團外，C-7位取代 基，尤其是引入C-7哌嗪基對擴大其抗菌譜、提高抗菌活性和改善藥代動力學等均有較大 影響。為此，目前臨床氟喹諾酮藥物分子的C-7位多有哌嗪取代基。同時，為發現新的抗 菌活性氟喹諾酮化合物，許多研宄多集中于哌嗪N-取代基的變化，而在哌嗪基與喹啉環骨 架間插入連接鏈的變化甚少。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物，同時提 供氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法和應用。
[0004] 為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種氨甲基三唑取代的三環氟 喹諾酮羧酸類衍生物，其化學結構式如通式（I)所示： 式⑴
式（I)中，R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡咯烷基。該 類化合物為以下的具體結構的化合物：
[0005] 所述氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，以商業供應的式 (Π )所示的氧氟沙星前體羧酸一9, 10二-氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶駢 [1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸為原料制備而成，
具體制備步驟如下： 1)將式（II)所示化合物與疊氮化鈉發生取代反應制得式（III)所示9-氟-2, 3-二 氫-3-甲基-10-疊氮-7-氧代-7H-吡啶駢[1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸；
2) 將式（III)所示的化合物與溴代丙炔通過點擊化學（click chemistry)反應得 式（IV)所示的9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-(4-溴甲基-[1，2, 3]三唑-1-基）-7-氧 代-7H-吡啶駢[1，2, 3-del-「1, 41苯駢噁嗪-6-
羧酸： 3) 將式（IV)所示化合物與胺供體RH發生Br的取代反應，待反應完全后經處理得目標 化合物如式（I)所示，
式I中，R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡咯烷基。
[0006] 所述式（II)所示的9, 10-二氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶駢 [1，2, 3-de]-[l, 4]苯駢噁嘆-6-羧酸與疊氮化鈉的摩爾比為I: I. 0~1. 5。
[0007] 所述式（III)所示的9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-疊氮-7-氧代-7H-吡啶駢 [1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸與溴代丙炔的摩爾比為1:1.0~1.2。
[0008] 所述式（IV)所示的9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-(4-溴甲基-[1，2, 3]三 唑-1-基）-7-氧代-7H-吡啶駢[1，2, 3-de] - [1，4]苯駢噁嗪-6-羧酸與胺供體RH的摩爾 比為1:1. 0~3. 0。
[0009] 所述的氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物在制備抗感染藥物中的應 用。
[0010] 所述抗感染藥物為治療由埃希氏陰性大腸桿菌、革蘭氏金葡球菌、多藥耐藥大腸 桿菌及耐甲氧西林金葡球菌所引起的感染疾病的藥物。
[0011] 本發明的一種氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物基于藥效團的拼合 原理，將優勢藥效團骨架氟喹諾酮羧酸與有效取代基C-7氨基間插入功能三唑雜環，與臨 床廣泛應用的氟喹諾酮類藥物氧氟沙星（V)的結構相比，通過C-7取代基結構的改變，克服 了氟喹諾酮藥物的耐藥性，可作為全新結構的氟喹諾酮抗感染藥物開發。
[0012] 式（V)氧氟沙星
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細說明。
[0014] 本發明的氨甲基三唑取代的三環氟喹諾酮羧酸類衍生物的制備方法，以商業供應 的式（Π )所示的氧氟沙星前體羧酸一9, 10二-氟-2, 3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡 啶駢[l，2,3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸為原料制備而成， 具體制備步驟如下：
1)將式（II)所示的氧氟沙星前體羧酸與疊氮化鈉發生取代反應制得式（III)所 不9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-疊氮_7_氧代-7H-吡啶駢[1，2, 3_de] -[1，4]苯駢嚼 嗪-6-羧酸；
具體制作步驟為：化合物（II) (10.0 g, 36. Ommol)和疊氮化鈉（2. 8g, 43. Ommol)溶解于 DMS0(50mL)中，50°C攪拌反應24h。反應混合物慢慢倒入冰-水混合物（200mL)中，用濃鹽 酸調pH到7. 0。濾集產生的固體，用水洗滌，真空干燥。粗品用乙醇-DMF(V/V = 5:1)混合 溶劑重結晶，得黃色固體（III)，收率78%，mp 238-240°C (Clea)ZH NMR(400MHz, DMSO-(I6) δ : 15. 63 (brs, 1H, COOH)，8· 76 (s, 1H, 5-H)，7· 68 (d, J = 13. 2Hz, 1H, 8-H)，4· 87 ~ 4. 46 (m, 3H, OCH2CH), L 47 (d, J = 4. 2Hz, CH3) ；MS (m/z) : Calcd. for C13H9FN4O4:304. 24 [M]+； Found:305[M+H]+。
[0015] 2)將式（III)所示的化合物與溴代丙炔通過點擊化學（click chemistry)反 應得式（IV)所示的本發明的9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10-(4-溴甲基-[1，2, 3]三 唑-1-基）-7-氧代-7H-吡啶駢[1，2, 3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧酸；
具體制作步驟為：在500mL的三口反應瓶中加入正丁醇（150mL)和水（50mL)，攪拌下 依次加入式（III)所示的化合物（10. 〇g，33. Ommol)、五水硫酸銅（2. 0g，8. Ommol)和維生素 C鈉鹽（I. 6g, 8. Ommol)后，慢慢滴加溴代丙炔（4. 6g, 39. Ommol)與二氯甲燒（50mL)的混合 物，并在50°C攪拌反應至完全（TLC檢測，展開劑V(CHCl3) =V(MeOH) =5:1)。冷卻室溫，加 水（IOmL)、攪拌、靜置分層。水相用二氯甲烷提取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸 除溶劑，殘余物用無水乙醇重結晶，得黃色固體（IV)，收率82 %，mp 225-227°C。1H NMR (40 0MHz，DMS0-d6) : δ 15. 38 (brs, 1H，COOH)，8· 89 (s，1H，5-H)，7· 83 (s，1H，5 " -Η)，7· 73 (d，J = 13. 2Hz，1H，8-H)，5. 18 (s，2H，BrCH2)，4. 93 ~4. 48 (m，3H，OCH2CH)，I. 48 (d，J = 4. 2Hz，CH3); MS(m/z) :Calcd. for C16H12fcFN404:423. 20[M]+;Found:423and 425[M+H] +for79Br 和 81Br0
[0016] 3)將式（IV)所示化合物與胺供體RH發生Br的取代反應，待反應完全后經處理得 目標化合物如式（I)所示，
式I中，R為二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡咯烷基。
[0017] 式⑴目標化合物通用的合成制備步驟為：9_氟_2, 3_二氫_3_甲基-10-(4_溴 甲基-[1，2,3]三唑-1-基）-7-氧代-7H-吡啶駢[l，2,3-de]-[l，4]苯駢噁嗪-6-羧 酸IV(1. 0g, 2. 4mmol)懸浮于乙腈（15mL)中，加入胺供體RH(7. 2mmol)和三乙胺 (0. 4g, 4. Ommol)。混合反應物攪拌回流12h，減壓蒸除溶劑，殘余物用2mol/L稀鹽酸水溶液 溶解，濾除不溶物。濾液用濃氨水堿化至pH = 7. 0,用氯仿提取（3X20mL)，合并有機相，無 水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，殘余物用無水乙醇重結晶，得黃色固體目標物（I)。
[0018] 實施例1 9-氟-2, 3-二氫-3-甲基-10- (4-二甲氨甲基-[1，