1H-呋喃并[2,3-c]吡唑衍生物及其合成方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及雜環化合物的合成領域，具體涉及一種IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生 物及其合成方法和應用。
【背景技術】
[0002] 吡唑環上有4個可取代的位置，取代位點和取代基的不同賦予了吡唑化合物光 譜的生物活性，對吡唑衍生物的研宄開發已成為當今農藥醫藥的熱點之一 [(a)馬超，李 坤，楊晨，等.吡唑衍生物合成研宄進展，國外醫藥抗生素分冊，2011，32 (5) :211-218 (b) Beswick Pj Blackby A，Bountra C，et al.Identification and optimisation of a novel series of pyrimidine based cyclooxygenase-2 (C0X-2)inhibitors [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett·，2009, 19 (15) :4509 - 4514. (c) He HY，Zhao JN，Jia R，et al. Novel Pyrazolo[3, 4~d]pyrimidine Derivatives as Potential Antitumor Agents:Exploratory Synthesis, Preliminary Structu-re-Activity Relationships, and in Vitro Biological Evaluation[J]· Molecules，2011，16(12):10685-10694]〇
[0003] 通常吡唑類化合物可作為發光材料、染料、金屬螯合萃取劑等。在醫藥上具 有抗癌、抗腫瘤、抗菌、抗炎等效果[(a)Palmer K，Holiday S，Brogden R.Mefloquine. A review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy[J]. Drugs, 1993,45 (3):430-475(b)Pegurier C. Pyrazolone methylamino piperidine derivatives as novel CCR3antagonists[J]. Bioorg Med Chem Lett，2007, 17 (15) :4228 - 4231 (c)Casas J，Castellano E，Ellena J，et al. New Pd(II) and Pt (II) complexes with NjS-chelated pyrazolonate ligands:molecular and supramolecular structure and preliminary study of their in vitro antitumoral activity [J]·J. Inorg. Biochem.，2008, 102:33 - 45 (d)Altintop D，Ozdemir A，Ilgin S，et al.Synthesis and Biological Evaluation of New Pyrazole-based Thiazolyl Hydrazone Derivatives as Potential Anticancer Agents[J]. Letters in Drug Design& Discovery, 2014, 11 (7):833-839]〇
[0004] 在吡唑啉酮上構造一個呋喃雜環，形成呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物，并研究它們 活性的文獻報道并不多。
[0005] 目前，合成呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的主要文獻如下：
[0006] 2012年，張佳萍報道了在無機堿催化下，砷內鑰鹽與4-烯苯基吡唑啉酮發 生反應，合成了呋喃并[2, 3-c]吡挫衍生物（Zhang J, Yang S, Zhang K, et al. An efficient and highly stereoselective synthesis of novel trifluoromethylated trans-dihydrofuro[2,3-c]pyrazoles using arsonium ylides [J]·Tetrahedr on, 2012, 68(9) :2121 - 2127) 〇
[0007] 這些反應有以下不足：（I)底物如砷內鑰鹽為重金屬鹽，易造成環境的污染；（2) 此反應適用范圍不大，催化劑昂貴不易得；（3)沒有研宄該類化合物的生物活性。
【發明內容】
[0008] 本發明提供了一種IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物及其合成方法和應用，該 IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物具有良好的抗真菌抗細菌性能。
[0009] 一種IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物，結構如式（I )所示：
[0010] (I)
[0011] 式（I )中，R為氫、鹵素 AC1-C5烷基、C1-C 5烷氧基或對三氟甲基。
[0012] 本發明的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物經過抗細菌活性測試后，發現其對各種 真菌具有較好的抑制活性。
[0013] 作為優選，R為氫、間氯、對溴、對甲基、鄰甲氧基、對氟或對三氟甲基。選擇這些取 代基時，所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物具有更好的抗菌活性。
[0014] 本發明還提供了一種所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的合成方法，包括以 下步驟：
[0015] 溶劑存在下，在堿性化合物催化下，4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮與溴代丙二酸二 乙酯進行反應，反應完全后經后處理得到所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物；
[0016] 所述的4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮的結構如式（II )所示：
[0017]
(II)
[0018] 式（II )中，R的定義如上文所述。
[0019] 反應式如下：
[0020]
[0021] 該合成方法原料易得、操作簡便、對環境友好。
[0022] 其中，原料4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮可以采用現有技術中的已知方法獲得，例 如：三氟甲基吡唑啉酮與苯甲醛類化合物，無溶劑條件下，升溫到150°C，合成4-烯苯基三 氟甲基吡唑啉酮。
[0023] 其中，三氟甲基吡唑啉酮的結構如下式所示：
[0024]
[0025] 作為優選，所述的4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮與溴代丙二酸二乙酯的摩爾比為 1 :0. 9~I. 1 ;作為進一步的優選，所述的4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮與溴代丙二酸二乙 酯的摩爾比為1 :1。
[0026] 作為優選，反應溫度為室溫，反應時間為6~12小時。
[0027] 作為優選，所述的有機溶劑為二氯甲烷與甲苯中的至少一種。這些溶劑對原料有 很好的溶解性。
[0028] 作為優選，所述的堿性化合物選自三乙胺、DIPEA、DABCO中的一種。這些堿性化合 物的作用機制相同，第一、奪去溴代丙二酸二乙酯上次甲基的質子，形成碳負離子，從而發 生第一步邁克加成反應。第二、分子內再發生麥克加成反應。所述的4-烯苯基三氟甲基吡 唑啉酮與所述的堿性化合物的摩爾比為1 :〇. 9~1。
[0029] 作為優選，所述的后處理包括采用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑進行柱層析；
[0030] 所述的石油醚和乙酸乙酯的體積比為8~5 :1。
[0031] 該合成方法的優點主要體現在：選用廉價的反應溶劑，選用合適的堿性化合物作 為催化劑，一鍋法直接合成1，4-二苯基-3-(三氟甲基）-1Η-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物 (III);具有反應時間短，收率高，溶劑廉價易得，操作簡便，適用范圍廣等眾多優點，適宜于 工業化生產。
[0032] 本發明還提供了一種所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的應用，所述的 IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物作為抗真菌劑或者抗細菌劑。
[0033] 經試驗證明，所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物對楊樹潰瘍病菌、番茄早疫病 菌、小麥赤霉病菌、苦瓜枯萎病菌四種真菌有一定的抑制作用。對白色念珠菌、金黃色葡萄 球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌四種細菌也有一定的抑制作用。
【具體實施方式】
[0034] 以下以具體實施例來進一步說明本發明的技術方案，但本發明不局限于以下實施 例。在不違背發明構思的精神和范圍下，本領域技術人員能夠想到的變化和優點都包括在 本發明中，并且以所附的權利要求書為保護范圍。
[0035] 實施例1
[0036] 在試管中加入4-稀苯基三氟甲基P比挫啉酮（結構式如3a) (0. 09g, 0. 3mmol)，溴代 丙二酸二乙酯（結構式如 4) (22. 5yL，0. 3mmol)，三乙胺（41.7yL，0. 3mmol)，lmL 二氯甲 烷。反應混合物在25°C攪拌6小時，接著以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為 8:1)的混合液為淋洗液進行柱層析得到結構式如5a的1，4-二苯基-3-(三氟甲基）-IH-呋 喃并[2, 3-c]吡唑衍生物5a(0. 132g，產率92. 8% )。
[0037] 反應方程式如下：
[0038]
[0039] 將得到的1，4-二苯基-3-(三氟甲基）-IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物 5a的結構經過核磁共振及高分辨質譜進行鑒定，1H NMR (600MHz，⑶Cl3) δ 7. 87 (d，J =8. 7, I. 0Hz, 3H) , 7. 47 - 7. 42 (m, 2H), 7. 41 (d, J = 6. 1Hz, 2H) , 7. 34 (d, J = 7. 3Hz, 3H), 7. 29 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 4. 66 (s, 1H), 4. 38 (dd, J