一種6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法
【專利說明】-種6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的 制備方法
[0001] (一）技術領域 本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡 啶_3_甲腈的制備方法。
[0002] (二）【背景技術】 2014. 07. 02公布的6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法公開了咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-甲腈衍生物的制備過程：在250mL單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-氯 吡啶（38. 6g，300mmol)和DMF-DMA (120mL)，加熱攪拌反應，反應溫度為70-80°C，4h后反 應結束；旋轉蒸發除去DMF-DMA，不需進一步處理，直接加入250mLDMA、51. Og碳酸氫鉀和 61.2g溴乙腈加熱攪拌反應，反應溫度為75-85°C，20h后結束反應。反應混合物轉移至大 燒杯中，加入400mL乙酸乙酯，抽濾，濾渣用乙酸乙酯充分洗滌；濾液中加入300mL水，萃 取，水相用乙酸乙酯（2 X 300mL)萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉充分干燥。抽濾后旋轉 蒸發除去乙酸乙酯得棕色固體，此棕色固體用無水乙醇、乙酸乙酯/正己烷1:2溶液分別 重結晶后得33. 8g淡黃色固體，產率63. 4%，熔點179. 8~183. (TC。
[0003] 6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈作為一種咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-甲腈衍生物，是有機合成的重要中間體，主要用于醫藥中間體，有機合成，也可應用 于農藥生產及香料等方面。
[0004] (三）
【發明內容】
本發明需要解決的問題是針對現有技術，提供一種工藝簡單合理、成本低，產品純度 高，適于實驗室及工業化生產的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備 方法。
[0005] 本發明是通過如下技術方案實現的： 一種6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，其特殊之處在于： 包括以下步驟： N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨基-3-羥基-5-苯 基吡啶按一定的比例在40-100°C下反應制得N，N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡 啶）基-甲脒中間體，該中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑中，與一定比例的溴乙腈 在50-160°C反應，反應結束，冷至室溫，乙酸乙酯萃取、水和飽和食鹽水洗絳、無水硫酸鈉干 燥、旋轉蒸發濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈粗產品，該粗產 品經重結晶得純品。
[0006] 本發明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛比例為5 :1- 1 :5。
[0007] 本發明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈比例為5:1- 1: 5。
[0008] 本發明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，溶劑為 乙腈，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，二氧六環，甲苯中一種。
[0009] 本發明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，堿為碳 酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，三乙胺中一種。
[0010] 本發明的6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，粗產品 用正己烷：乙酸乙酯體積比為1 :1的的混合溶液重結晶得純品。
[0011] 本發明的6-苯基-8-乙腈氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的制備方法，N，N-二 甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-3-羥基-5-苯基吡啶在40-100°C下反應，經2~8小時 制得N，N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，該中間體不需提純， 在堿作用下，在一定溶劑中，與溴乙腈在50-160°C反應3-15小時。
[0012] 本發明6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1，2-a]吡啶-3-甲腈的合成工藝及合成步 驟如下：
本發明的有益效果：反應原料比較易得，價格合理，反應條件溫和，易于操作，易于控 制，后處理簡單，且產品質量穩定，純度高。
[0013] (四）【具體實施方式】 實施例1 eOOmmol (71. 7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶（37. 20g)在40 °C下反應5小時，反應結束制得N，N-二甲 基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發除去多余的N，N-二甲基甲 酰胺二甲基縮醛，加入120 1^(1148)1^二甲基甲酰胺（01^)，似!1〇)3(25.28,300111111〇1)， 按2-氨基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈1:1.5的比例加入溴乙腈（50.18,300111111 〇1)，50°〇 反應10小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水 相用乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗 絳，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲 腈粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品43. 8g， 產率80. 5%。
[0014] 實施例2 eOOmmol (71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶（111.6g，600mmol)按1:1的比例在70°C下反應6小時，反應結束 制得N，N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發除去多余的 N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL (125g)二氧六環，K2C03(2(X8g，150mmol)，按 2_氨基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈比例1:1加入溴乙腈（100. 2g，600mmol)，80°C反應 10小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌， 無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈 粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品92. Og，產 率 56. 8%。
[0015] 實施例3 600mm〇l(71.7g)N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶（18. 4g，IOOmmol)按6:1的比例在60°C下反應5小時，反應結 束制得N，N-二甲基-Ν' -2-(6-苯基-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發除去多余 的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入120 mL (103g)甲苯，三乙胺（30.3g，300mmol)按 2_氨基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙腈比例1:3加入溴乙腈（50. lg，300mmol)，100°C下反 應8小時，反應結束，冷至室溫，加入600 mL水和200 mL乙酸乙酯萃取，分出有機相，水相用 乙酸乙酯萃取（3X200 mL)，合并有機相，用水洗滌（2X150 mL)，200 mL飽和食鹽水洗滌， 無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮后得6-苯基-8-乙腈氧基咪挫并[1，2_a]吡啶-3-甲腈 粗產品，該粗產品經正己烷：乙酸乙酯=1 :1 (體積比）的混合溶液重結晶得純品17. 3g，產 率 63. 1%〇
[0016] 實施例4 600mmolN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛既是溶劑又是反應原料，與2-氨基-3-羥 基-5-苯基吡啶（55. 8g，300mmol)按2:1的比例在60°C下反應5小時，反應結束制得 N，N-二甲基-Ν' -2- (6-苯基-3-羥基-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉蒸發除去多余的N，N-二 甲基甲酰胺二甲基縮醛，加入12〇1111^(1258)二氧六環，似 2(1)3(15.98，150_31)，按照2-氨 基-3-羥基-5-苯基吡啶與溴乙