一類香豆素取代黃酮類衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于新化合物制備方法及藥物用途領域，尤其是一類香豆素取代黃酮類衍 生物及其制備方法和應用，包括在抗糖尿病藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 黃酮及香豆素是廣泛存在于天然植物中的兩類化合物，存在于各類蔬菜，水果，藥 材等，并且是作為其保健作用的主要功能成分。雙香豆素是已經獲得批準文號的一類臨床 抗凝血藥物，而黃酮化合物中也有像大豆異黃酮，曲克蘆丁等上市藥物。
[0003] 由于黃酮類及香豆素類化合物本身具有良好的生物活性，近幾年對其研宄也越來 越多，通過研宄黃酮類及香豆素類衍生物來尋找好的治療糖尿病藥物已然成為現在研宄的 熱點。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供一類香豆素取代黃酮類衍生物及其制備方法及應用，本申 請合成出香豆素取代黃酮類化合物，這類衍生物具有較好的α -葡萄糖苷酶抑制活性，合 成和純化方法簡單。本發明所述香豆素取代黃酮類化合物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性， 可以用于治療糖尿病，可應用于制備治療糖尿病的藥物。
[0005] 本發明的目的通過以下技術方案實現的：
[0006] 一類香豆素取代黃酮類衍生物，衍生物的結構通式如下：
[0007]
[0008] 其中 Rl 為 OH 或 H，R2 為 OH 或 H，R3 為 OH 或 H，R4 為 OH 或 CH30。
[0009] 所述Rl為OH或H之一。所述R2為OH或H之一。所述R3為0Η、Η之一。所述R4 為 0Η、CH3O 之一。
[0010] 所述衍生物可以為下列具體的化合物：
[0011] 5'，7, 7' -三羥基-2' - (4-羥基苯基）-2Η，4' H- [6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二酮，
[0012] 5'，7, 7' -三羥基-2' -苯基-2Η，4' H-[6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二酮，
[0013] 2' - (3, 4-二羥基苯基）-5'，7, 7' -三羥基-2Η，4' H- [6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二 酮，
[0014] 2' -(3, 4-二羥基苯基）-3'，5'，7, 7' -四羥基-2H，4' H-[6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮，
[0015] 5'，7' -二羥基-2' -(4-羥基苯基）-7-甲氧基-2H，4' H-[6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮，
[0016] 5'，7' -二羥基-2' -苯基-7-甲氧基-2H，4' H-[6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二酮，
[0017] 5'，7' -二羥基-2' -(3, 4-二羥基苯基）-7-甲氧基-2H，4' H-[6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮，
[0018] 2' - (3, 4-二羥基苯基）-3'，5'，7' -三羥基-7-甲氧基-2H，4' H- [6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮
[0019] 一類香豆素取代黃酮類衍生物的制備方法，步驟如下：
[0021] 其中，Rl 為 OH 或 H，R2 為 OH 或 H，R3 為 OH 或 H，R4 為 OH 或 CH30。
[0022] 一類香豆素取代黃酮類衍生物抑制α -葡萄糖苷酶活性的應用。
[0023] 一類香豆素取代黃酮類衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應用。
[0024] 本發明的優點和積極效果：
[0025] 本申請設計以黃酮為母環，通過對2, 3及8位的修飾來提高其生物活性，在2位上 引入不同數目的羥基苯基來研宄α -葡萄糖苷酶抑制活性活性，在3位上引入羥基來研宄3 位基團的影響，在8位引入7-羥基香豆素或7-甲氧基香豆素來研宄8位香豆素集團的影 響。本發明的香豆素取代黃酮類化合物可以與其它治療糖尿病藥物活性成分組合使用。
[0026] 本申請合成出香豆素取代黃酮類化合物，這類衍生物能夠抑制α -葡萄糖苷酶活 性，優選作為治療糖尿病藥物，開拓了一類新型治療糖尿病藥物的研宄方向。
【附圖說明】
[0027] 圖1為實施例1化合物的核磁圖；
[0028] 圖2為實施例2化合物的核磁圖；
[0029] 圖3為實施例3化合物的核磁圖；
[0030] 圖4為實施例4化合物的核磁圖；
[0031] 圖5為實施例5化合物的核磁圖；
[0032] 圖6為實施例6化合物的核磁圖；
[0033] 圖7為實施例8化合物的核磁圖。
【具體實施方式】
[0034] 為了理解本發明，下面結合實施例對本發明作進一步說明；下述實施例是說明性 的，不是限定性的，不能以下述實施例來限定本發明的保護范圍。
[0035] 本發明提供一種如式（I)所示的衍生物，本申請以黃酮為母環，通過對2,3及8位 的修飾來提高其生物活性，在2位上引入不同數目的羥基苯基來研宄α -葡萄糖苷酶抑制 活性活性，在3位上引入羥基來研宄3位基團的影響，在8位引入7-羥基香豆素或7-甲氧 基香豆素來研宄8位香豆素集團的影響。
[0036] 本申請首次合成出香豆素取代黃酮類化合物，基于黃酮有很好的生物活性，這類 衍生物具有較好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其大部分化合物α-葡萄糖苷酶抑制活性好 于阿卡波糖，優選作為治療糖尿病藥物。本發明提供的香豆素取代黃酮類化合物可以與其 它治療糖尿病藥物活性成分組合使用。
[0037] 本發明提供式（I )化合物
[0038]
[0039] 式（I )
[0040] 其中，Rl 為 OH 或 H，R2 為 OH 或 H，R3 為 OH 或 H，R4 為 OH 或 CH30。
[0041] 本發明特別包括化合物：
[0042] (1) 5'，7, 7' -三羥基-2' - (4-羥基苯基）-2H，4' H- [6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二 酮
[0043] (2) 5'，7, 7' -三羥基-2' -苯基-2H，4' H- [6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二酮
[0044] C3)2' _(3, 4-二羥基苯基）_5'，7, 7' -三羥基 _2H，4' H-[6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮
[0045] (4)2, -(3, 4-二羥基苯基）-3'，5'，7, 7' -四羥基-2H，4' H-[6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮
[0046] (5) 5'，7' -二羥基-2' - (4-羥基苯基）-7-甲氧基-2H，4' H- [6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮
[0047] (6) 5'，7' -二羥基-2' -苯基-7-甲氧基-2H，4' H- [6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二 酮
[0048] (7) 5'，7' -二羥基-2' - (3, 4-二羥基苯基）-7-甲氧基-2H，4' H- [6, 8' -二苯并吡 喃]-2, 4'-二酮
[0049] (8) 2' - (3, 4-二羥基苯基）-3'，5'，7' -三羥基-7-甲氧基-2H，4' H- [6, 8' -二苯并 吡喃]-2, 4'-二酮
[0050] 本發明提供式（I )化合物合成路線如下：
[0051]
[0052] 具體合成實施例。
[0053] 實施例1
[0054] 5'，7, 7' -三羥基-2' - (4-羥基苯基）-2H，4' H- [6, 8' -二苯并吡喃]-2, 4' -二酮
[0055] ⑴取10g(79. 29mmol)間苯三酚置于250mL圓底燒瓶中，加入160mL 1，2-二氯乙 燒，冰浴條件下攪拌5min后加入21. 14g(158. 58mmol)無水三氯化錯并攪拌lOmin，然后用 恒壓滴液漏斗逐滴加入7. 57mL (95. 15mmol)氯乙酰氯，攪拌IOmin后升至室溫并用堿液作 尾氣吸收，后將反應瓶置于100°C油浴中加熱回流8h，冷卻至室溫后傾入300mL鹽酸水溶 液（6mL，12mol/L HC1)攪拌30min后抽濾，干燥得2, 4, 6-三羥基苯-氯乙酮9. 95g，產率 62%〇
[0056] ⑵取13. 84g(0. 25mol)氫氧化鉀并配制成40 % KOH溶液后傾入IOOmL 圓底燒瓶，加入IOmL乙醇以及6. 24g (51. Ilmmol)對羥基苯甲醛，最后加入 10. 00g(51. Ilmmol) 2, 4, 6-三羥基苯-氯乙酮攪拌至室溫后置于60°C油浴中反應6h，TLC 檢測反應完全后，將反應液傾入鹽酸冰水浴中，調節pH至3-4,抽濾，干燥得芹菜素11. 07g， 產率83%。
[0057] ⑶取IOg (37mmol)序菜素置于IOOmL耐壓瓶中，并用30mL DMF將其溶解，于攪 拌條件下加入25.57g(0. 185mol)無水碳酸鉀和31.45g(0. 185mol)2-碘丙烷，置于60°C 油浴中反應24小時，TLC檢測反應完全后，將反應溶液用乙酸乙酯進行萃取，并將有機相 用飽和食鹽水洗3次，合并有機相，無水硫酸鈉進行干燥，用展開劑石油醚：乙酸乙酯= 40:1，200-300目硅膠柱層析純化，得5, 7-二異丙氧基-2-(4-異丙氧基苯基）-4H-苯并吡 喃-4-酮 10. 70g，產率 73%。
[0058] ⑷取IOg (25. 22mmol) 5, 7-二異丙氧基-2- (4-異丙氧基苯基）-4H-苯并 P比喃-4-酮置于IOOmL圓底燒瓶中，并用30mLDMF將其溶解，于攪拌條件下加入 6. 81g(30. 27mmol)NBS后置于70°C油浴中反應10h，TLC檢測反應完全后，將反應溶液用乙 酸乙酯進行萃取，合并有機相，并將有機相用飽和食鹽水洗1次、飽和硫代硫酸鈉溶液洗2 次，無水硫酸鈉進行干燥，用展開劑石油醚：乙酸乙酯= 40:1,200-300目硅膠柱層析純化， 得8-溴-5, 7-二異丙氧基-2- (4-異丙氧基苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮6. 98g，產率53 %。
[0059] (5)取2. 00g(6. 62mmol)7_甲氧基-6-碘香豆素置于IOOmL圓底燒瓶中， 用60mL DMSO溶解，在攪拌條件下分別加入3. 36g(13. 24mmol)聯硼酸頻那醇酯、 0· 1761g(0. 99mmol)PdCl2(dppf)、1· 36g(13. 24mmol)乙酸鉀，于 80°C油浴中攪拌反應 24h， TLC檢測反應完全后，用乙酸乙酯進行萃取，合并有機相并用飽和食鹽水洗2次，經無水 硫酸鈉干燥，用展開劑石油醚：乙酸乙酯=10:1，200-300目硅膠柱層析純化，得7-甲氧 基-6- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧硼酸-2-酯）-2H-苯并吡喃-2-酮I. 56g，產率78%。
[0060] (6)取 400mg(0. 77mmol)8-溴-5, 7-二異丙氧基-2-(4-異丙氧基苯基）-4H-苯 并吡喃-4-酮、277. 62mg(0.92mmol)7-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼酸-2-酯）-2H-苯并吡喃-2-酮、132. 73mg((X 12mmol)四三苯基膦鈀、 498. 98mg(0. 154mmol)碳酸銫，放入50mL反應瓶中，加入IOmL 1，4-二氧六環，氬氣保護，于 100°C油浴中反應12h。TLC檢測反應完全后，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，并將有機相用 飽和食鹽水洗3次，無水硫酸鈉干燥。乙酸乙酯重結晶，得5'，7' -二異丙氧基-2' -(4-異 丙氧基苯