環丙貝特中間體的合成方法及中間體的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請號為201310590127. 9、申請日為2013年11月20日、發明名稱為"環 丙貝特的合成方法"的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明屬于醫藥合成技術領域，具體是涉及一種環丙貝特中間體的合成方法及中 間體。
【背景技術】
[0003] 環丙貝特是苯氧乙酸類降血脂藥，化學名為2-[4-(2,2_二氯環丙基）苯氧 基]-2-甲基丙酸，由法國Synthelabo公司研發，臨床用于經飲食療法未能控制的II型及IV 型尚脂蛋白血癥。
[0004] 文獻對其合成方法報道較少，本文按構建順序的不同，總結其現有的合成路線，如 下式所示：
[0005]
[0006] A法：專利文獻US4053636中以1-苯基-2, 2-二氯環丙烷⑴為原料，經硝化反 應得到化合物（2)，后經10%鈀炭還原硝基得4-(2, 2-二氯環丙基）苯胺（3)。化合物（3) 經重氮化反應、水解制得4-(2, 2-二氯環丙基）苯酚（8)，化合物（8)在非醇類溶劑中與 溴代異丁酸酯反應制得化合物（9)，化合物（9)在堿作用下水解得環丙貝特（10)。
[0007] B法：專利文獻W002090307及其中國同族專利文獻CN02809477中以1-苯 基-2, 2-二氯環丙烷（1)為起始原料，經Friedel-Crafts酰化反應得到4-(2, 2-二氯環丙 基）苯乙酮（4)，化合物（4)與過氧酸作用進行Baeyer-Villiger重排得酷醋（5)，化合物 (5)經醇解，然后于醇類溶劑中與α-溴代異丁酸酯反應制得化合物（9)，化合物（9)在堿 作用下水解得環丙貝特（10)。
[0008] C 法：在文獻（Herbert Oelschlager. Arch. Pharm, 1988, 321:953-954)中提出以 4-甲氧基苯乙烯（6)為起始原料，經成環反應合成4-(2, 2-二氯環丙基）苯甲醚（7)，化 合物（7)經脫甲基后得酚類化合物（8)。化合物（8)與α-溴代異丁酸酯反應制得化合物
[9] ，化合物（9)在堿作用下水解得環丙貝特（10)。
[0009] 現有合成路線優劣點分析：
[0010] 合成路線A :由原料（1)硝化合成化合物（2)時，會產生鄰位硝基異構體，即使采 用不同的硝化反應條件也很難降低鄰位硝基異構體的生成比例，因而增加了后續反應產物 的分離純化難度和收率，最終導致關鍵中間體（8)的收率偏低。另外硝化反應的放大生產 也存在很大的操作安全風險。
[0011] 合成路線B :該路線采用的原料和試劑基本上價廉易得，各步反應操作簡便，以化 合物（1)為起始原料，總產率能達到65%，因此該路線優于另外兩條合成路線。但在利用 Friedel-Crafts反應由化合物（1)合成化合物（2)時，由于乙酰氯的活性較大，容易產生鄰 位異構體的副產物，因而降低了化合物（4)的收率和質量，同時也不利于后續反應產物的 純化；另外在化合物（4)合成化合物（5)過程中，采用40%的雙氧水，生產上存在一定的安 全隱患，同時雙氧水穩定性較差，易分解，給試劑的運輸和保存帶來了一定的困難。
[0012] 合成路線C :起始原料（6)價格昂貴且市場供應難得，而且其穩定性較差，容易發 生聚合，難以長時間保存，因此該路線生成成本偏高。
[0013] 因此，基于以上分析，非常需要對現有的合成方法和合成技術進行改進，提高產物 的收率和質量，同時使反應條件更加溫和，操作更加可控。
【發明內容】
[0014] 本發明提供了一種環丙貝特的合成方法，該方法以苯乙烯為起始原料，經成環、 Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger氧化、醇解、徑化、水解的過程得到環丙貝特。在 Friedel-Crafts酰化過程中，采用長鏈的脂肪酰氯，降低了酰氯的反應活性，降低了鄰位 異構體副產物的含量，提高了產物的收率和純度，而且在室溫條件下反應，反應條件更加溫 和，降低了能耗。
[0015] -種環丙貝特的合成方法，以苯乙稀為起始原料，經成環、Friedel-Crafts酰化、 Baeyer-Villiger氧化、醇解、徑化、水解的過程得到環丙貝特，具體步驟包括：
[0016] (1)苯乙烯⑴與氯仿和氫氧化鈉發生成環反應得到2, 2-二氯環丙基苯（II);
[0017] (2)2, 2-二氯環丙基苯（II)在路易斯酸催化條件下，與酰基化試劑于鹵代脂族溶 劑中的進行Friedel-Crafts酰化反應，得到化合物（III);所述的酰基化試劑為R 1COCl,其 中R1SC 4~C12的烷基；
[0018] ⑶化合物（III)進行Baeyer-Villiger氧化反應，得到化合物（IV);
[0019] (4)化合物（IV)在堿催化下，在醇類溶劑中進行醇解反應得到4-(2, 2-二氯環丙 基）苯酚（V);
[0020] (5) 4-(2, 2-二氯環丙基）苯酚（V)與C1-C3烷基的α-溴代叔丁酸酯在堿催化 下反應，得到化合物（VI);
[0021] (6)化合物（VI)在堿性條件下水解，然后用酸酸化得到環丙貝特（VII)。
[0022] 反應過程如下式所示：
[0024] 上式中，R$C 4~C12烷基；R2SCr C 3烷基。
[0025] 在反應步驟（1)中，作為優選，反應在二氯甲烷中進行，反應溫度為10~50°C，優 選的反應溫度為35~45°C。苯乙烯（I)與氯仿和氫氧化鈉投料比可根據實際需要調整。 2, 2-二氯環丙基苯（II)也可采用其他現有方法制備，均屬于本發明的保護范圍。
[0026] 反應步驟（2)為本發明的改進重點之一，對于該步驟的優選方案分別如下：
[0027] 優選方案一：所述的路易斯酸選自FeCl3、ZnCl2、SnCl 2、AlCl#的至少一種；作為 優選，所述的路易斯酸優選為AlCl3;
[0028] 優選方案二：所述的酰基化試劑可選擇線性或者非線性的C4~C 12烷基的酰基氯； 作為進一步優選，所述的酰氯優選為己酰氯或者戊酰氯；
[0029] 優選方案三：所述的鹵代脂族溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等中的一種或多 種；作為優選，所述的鹵代脂族溶劑為二氯甲烷；
[0030] 優選方案四：所述的Friedel-Crafts酰化反應的溫度優選為0~35°C，更優選為 30~35 °C的溫度進行反應；
[0031] 步驟（2)中，2, 2-二氯環丙基苯、C4~C 12烷基的酰基氯和路易斯酸的摩爾比為 1:1 ~2:1 ~2〇
[0032] 在反應步驟（2)中，本發明采用活性較低的C4~C 12烷基的酰基氯作為酰基化試 劑，避免了鄰位副產物的生成，即使在30~35°C反應條件下，產生的鄰位異構體的含量也 小于0.2%，提高了中間體產物化合物（III)的收率和純度，而且在室溫條件或者接近室溫 條件下反應，反應條件更加溫和，降低了能耗，且適于工業化生產。
[0033] 在反應步驟（3)中，Baeyer-Villiger氧化反應的反應溶劑選自二氯甲燒、乙酸中 的一種，優選的反應溶劑為乙酸。該反應所用的氧化劑為過氧化物和酸酐組成的氧化體系， 所述的過氧化物為H2O 2或過氧化脲（UHP);所述的酸酐選自乙酸酐、苯甲酸酐、鄰苯二甲酸 酐、三氟乙酸酐、馬來酸酐中的一種或多種酸酐的混合物。為降低操作難度，降低危險性， 作為優選，其中氧化劑優選為過氧化脲（UHP)和馬來酸酐組成的氧化體系，該氧化體系是 本發明的改進重點之二。過氧化脲常溫下穩定性好，活性氧釋放可控，避免了雙氧水操作過 程中的安全隱患。該步驟中，化合物（III)、過氧化物和酸酐的摩爾比為：1:2~5:3~10。 Baeyer-Villiger氧化反應優選的反應溫度為0~80°C，更優選的反應溫度為30~50°C， 再進一步優選的反應溫度為35~45°C。
[0034] 為降低能耗，降低后處理難度，對于4-(2,2_二氯環丙基）苯酚（V)的合成，其中 優選反應步驟（3)和（4)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。
[0035] 在反應步驟（4)中，所述的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物，更優選使用碳酸 鉀。優選的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物，尤其優選使用甲醇。步驟 (4)的醇解反應溫度優選為10~50°C，更優選的反應溫度為35~40°C。該步驟中，加入的 堿的量為步驟（3)中化合物（III)摩爾量的5~10%。
[0036] 在反應步驟（5)中，所用反應溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯、乙腈或其混合物，優選使 用甲苯。采用甲苯時，通過簡單的蒸餾操作，即可實現對溶劑的回收利用，且反應過程中產 物的純度和收率較高，采用甲苯為反應溶劑為本發明的改進重點之三；步驟（5)中使用的 堿選自碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物的無機堿，或選自甲醇鈉、乙醇鈉或其混合物的有機堿， 優選使用甲醇鈉。在反應步驟（5)中所述的α-溴代叔丁酸的酯選自α-溴代叔丁酸的甲 基、乙基、正丙基、異丙基酯，尤其優選為α -溴代叔丁酸甲酯。該步驟中，4- (2, 2-二氯環丙 基）苯酚、Ci~C 3烷基的α -溴代叔丁酸酯和堿的摩爾比為1:1~2:1~3。
[0037] 在反應步驟（6)中，水解反應在堿的水溶液中進行，所述的堿的水溶液為碳酸鉀、 碳酸鈉或氫氧化鈉的水溶液，酸化使用的酸選自硫酸、鹽酸、乙酸或磷酸中的一種。優選的 堿為氫氧化鈉的水溶液；氫氧化鈉的水溶液的質量百分比濃度優選為20~50%，所述的酸 優選為鹽酸。對于2-[4-(2, 2-二氯環丙基）苯氧基]-2-甲基丙酸（環丙貝特）的合成， 其中優選反應步驟（5)和（6)在相同反應容器中進行，而不分離中間體。步驟（6)中，所述 的堿加入的摩爾量為步驟（5)中加入的4-(2, 2-二氯環丙基）苯酚的1~4倍。加入的酸 的量可根據實際需要調整。
[0038] 與現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0039] (1)本發明在Friedel-Crafts酰化反應中，采用徑基結構為長鏈的脂肪酰氯，降 低酰氯的反應活性，即使在30~35°C反應條件下，產生的鄰位異構體的含量也小于0. 2%， 提高了產物的收率和純度，優于采用乙酰氯的反應（即使控制較低的反應溫度，產生的鄰 位異構體的含量大于〇. 5% )，同時采用室溫反應條件，降低了生產能耗。
[0040] (2)在Baeyer-ViIliger氧化反應過程中，本發明用過氧化脲（UHP)替代雙氧水作 為氧化劑。過氧化脲，為雙氧水的固態化形式，可溶于乙醚、乙醇、丙酮、二氯甲烷等有機溶 劑中，H 2O2含量高，常溫下穩定性好，活性氧釋放可控。采用過氧化脲，并用醋酸替代危險性 更大的醋酐，因此反應條件更加溫和，操作更加可控，克服了雙氧水穩定性差和帶來生產上 的安全隱患的缺點。
[0041] (3)本發明在反應步驟（5)中，用甲苯取代了其它水溶性的溶劑，回收性強，可在 分層提取過程中