一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物制劑輔料，具體涉及一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚 物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 紫杉醇（paclitaxel)是WANI等于1971年從短葉紅豆杉的樹皮中分離得到的一 種天然抗腫瘤藥物，廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤的治療，但紫杉醇水溶性極 低，口服幾乎不吸收，臨床應用的主要是紫杉醇注射液，但為了使紫杉醇增溶使用的增溶劑 會產生過敏的不良反應，同時降低療效。為了提高紫杉醇的療效，減輕不良反應，國內外對 其劑型和給藥方式進行了廣泛研宄，其中納米給藥系統（nDDS)是當前的研宄熱點。目前納 米給藥系統主要包括微乳、脂質體、納米粒、膠束系統、共軛聚合物等，其中兩親聚合物膠束 尤其受到人們的關注。聚合物膠束是具有典型殼-核結構的納米粒子，疏水性藥物可通過 物理協同作用進入膠束內核，聚合物膠束粒子通常粒徑較小，粒徑分布較窄，穩定性好，膠 束親水性外殼還可以避免納米粒子被蛋白質吸附和被巨噬細胞識別并吞噬，能有效延長藥 物在體內的循環時間，提尚療效。
[0003] 聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物是一種兩親性的生物可降解材料，由于其具 有良好的生物相容性和生物降解性，無毒副作用，被用于疏水性藥物的載體。韓國Samyang 公司采用上述共聚物制備紫杉醇聚合物膠束Genexol PM，體外和動物體內的生物相容 性較好，紫杉醇同位素體內分布實驗表明，膠束進入體內后迅速解離，釋放藥物，聚合物 在體內可以在15小時內降解，該產品于2002年由FDA批準進入臨床研宄。平均分子量 在3000-5000的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，穩定性好，載藥量高，適合用于紫 杉醇聚合物膠束的制備。中國專利CN102219892公開的包含上述平均分子量的聚乙二醇 單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法采用的是溶劑縮聚法，采用了異丙醇、二甲苯、二 甲基甲酰胺等溶劑，此類溶劑沸點均較高，容易造成溶劑殘留，影響進一步制備得到的藥 物聚合物膠束的安全性。目前不使用溶劑的熔融縮聚法是最常用的方法，例如中國專利 CN96197134. 7說明書制備例1所公開的方法，但制備得到的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌 段共聚物制備得到的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物分子量分布較寬，產品吸濕易結 團，在與紫杉醇制備成紫杉醇聚合物膠束的過程中會產生較大的雜質，因此有必要進行制 備方法的改進以提高產品質量。
【發明內容】
[0004] 本發明提供一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，該方法屬于熔 融縮聚法，其后處理純化過程中采用純水對以二氯甲烷稀釋的反應液或溶解的粗品進行純 化，有效除去雜質，降低了產品分子量分布寬，并改善了吸濕性。
[0005] 本發明采用平均分子量3000~5000的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物為對 象，對共聚物的制備方法進行研宄，其結構式如下：
[0006]
[0007] 其分子式為 CH3 (C2H4O) a (C6H8O4)bOH，a 為 38-51，b 為 13-19,平均分子量 3000-5000。 但本發明的方法不限用于上述分子量的聚合物，可用于采用同樣反應條件，不同投料比的 聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備過程。
[0008] 本發明的制備方法屬于熔融縮聚法制備高分子化合物，采用辛酸亞錫為催化劑， 高溫反應條件下，會產生許多低分子化合物，以及殘留的錫化合物和反應物，需要通過合適 的方法對反應液進行后處理，對粗品進行精制。
[0009] 反應階段的制備方法可參考中國專利CN96197134. 7說明書制備例1所公開的方 法。反應過程充惰性氣體如氮氣，保證干燥無水條件。將聚乙二醇單甲醚在120°C減壓干燥 后，加入催化劑辛酸亞錫，繼續減壓在該溫度下抽/充氮氣，按投料比加入D，L-丙交酯，在 120~140°C反應12-14小時。該方法采用氯仿和乙醚對反應物進行純化，但本發明在對反 應液后處理的研宄中發現，對反應液進行結晶處理，且采用適量的純水對用二氯甲烷溶解 的反應液或者待純化品進行洗滌，能夠除去更多的低分子化合物，使得到的目標嵌段聚合 物的分子量分布寬更接近1。
[0010] 因此，本發明提供的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法采用聚乙二 醇單甲醚和D，L-丙交酯為反應原料，辛酸亞錫為催化劑，干燥環境、惰性氣體保護下120~ 140°C反應12-14小時，其特征在于反應完畢后采用1~4次結晶過程進行純化，其中包含 一次采用純水洗滌用二氯甲烷溶解的反應液或待純化品后，濃縮，用二氯甲烷溶解再加入 無水乙醚中結晶的過程，其它結晶過程采用二氯甲烷和無水乙醚進行結晶。
[0011] 進一步優化，本發明的制備方法在反應完畢后結晶過程的次數優選2~3次。
[0012] 采用純水洗滌的結晶過程中，溶解反應液或待純化品的二氯甲烷的毫升數是聚乙 二醇單甲醚和D，L-丙交酯總投料克數的2~8倍，優選4~5倍；洗滌過程二氯甲烷與純 水的體積比為1~4:1，優選2:1 ;溶解濃縮物的二氯甲烷的毫升數是聚乙二醇單甲醚和 D，L-丙交酯總投料克數的0. 5~1倍，優選0. 5倍。
[0013] 在非純水洗滌的結晶過程中，溶解反應液或待純化品的二氯甲烷的毫升數是聚乙 二醇單甲醚和D，L-丙交酯總投料克數的0. 5~1倍。采用純水洗滌時，溶解反應液或待純 化品的二氯甲烷的毫升數較非純水洗滌結晶過程使用的二氯甲烷的毫升數多是為了減少 純水洗滌時產品的損失，有助于保持收率。
[0014] 本發明的結晶過程均選用二氯甲烷-乙醚的溶劑系統，即待純化產品溶解在二氯 甲烷中，再加入到〇±5°C無水乙醚中攪拌析晶，這個結晶過程無水乙醚的體積是加入其中 的二氯甲烷的體積的20~35倍。
[0015] 進一步優化，本發明的制備方法中，反應完畢后的純化包含以下步驟：
[0016] 1)將二氯甲烷加入已降至室溫的反應系統中攪拌溶解均勻，用純水洗滌，分液，干 燥，減壓濃縮，加二氯甲烷溶解后加入〇±5°C無水乙醚中，攪拌析晶，過濾；
[0017] 2)濾餅用二氯甲烷溶解后，加入0±5°C的無水乙醚中攪拌析晶至完全，抽濾，干 燥。
[0018] 本發明的制備方法中，反應完畢后的純化也可以是包含如下步驟：
[0019] 1)將二氯甲烷加入已降至室溫的反應系統中，攪拌均勻后加入0±5°C無水乙醚 中，攪拌析晶至完全，過濾；
[0020] 2)濾餅用二氯甲烷溶解后，用純水洗滌，分液，干燥，減壓濃縮，加二氯甲烷溶解后 加入0 ± 5 °C無水乙醚中，攪拌析晶至完全，過濾。
[0021] 發明人在研宄中發現，反應完畢后的結晶過程中采用一次用水洗滌的結晶過程， 對產品的質量有明顯改善，因此針對不同次數結晶過程及純水的用量與所得產品的質量和 收率進行了深入的研宄。后處理純化采用一次二氯甲烷溶解-乙醚的結晶過程且采用純水 洗滌操作時，不同二氯甲烷/純水體積比時所得產品的性狀、平均分子量、分子量分布寬、 引濕性結果如下表：
[0022]
[0023] 后處理純化采用兩次二氯甲烷溶解-乙醚的結晶過程，其中第二次結晶過程采用 純水洗滌，不同二氯甲烷/純水體積比時所得產品的性狀、平均分子量、分子量分布寬、弓丨 濕性結果如下表：
[0024]
[0025] 由上述結果可知，純化過程中，在一次或兩次結晶過程中加入純水洗滌的操作，相 比不采用純水洗滌操作，最終產品的平均分子量有明顯升高，分子量分布寬明顯降低，而且 意外發現引濕性有特別明顯改善。比較采用一次結晶過程和兩次結晶過程的純化效果，采 用兩次結晶且采用純水洗滌操作獲得的最終產品的各項質量結果更優。未采用純水洗滌操 作得到的產品吸濕性太強，產品結團，流動性差，而采用純水洗滌操作所得到的產品基本不 吸濕，流動性好。純水的用量不宜太多，若大于二氯甲烷，會導致產品的收率過低，為了減少 收率損失，采用純水洗滌時優選溶解待純化產品的二氯甲烷與純水的體積比為1~4:1。
[0026] 本發明采用3次結晶過程的純化方法，優選以下按照以下操作步驟：
[0027] 1)將二氯甲烷加入已降至室溫的反應系統中，其中二氯甲烷毫升數為聚乙二醇單 甲醚和D，L-丙交酯總投料克數的1~2倍，攪拌均勻后加入20倍二氯甲烷體積的0±5°C 無水乙醚中，攪拌析晶至完全，過濾；
[0028] 2)濾餅用二氯甲烷溶解后，其中濾餅與二氯甲烷的質量體積比為1 :2,用純水洗 滌，純水用量為二氯甲烷體積的〇. 5倍，分液，干燥，減壓濃縮，濃縮物用二氯甲烷溶解后加 入0±5°C無水乙醚中，所述二氯甲烷毫升數為聚乙二醇單甲醚和D，L-丙交酯總投料克數 的1/2,攪拌析晶至完全，過濾，干燥得粗品；
[0029] 3)將粗品用二氯甲烷溶解，二氯甲烷毫升數與粗品克數的比例為0.5~1 :1，加入 0 ± 5 °C無水乙醚，攪拌析晶，過濾，真空干燥。
[0030] 本發明采用核磁共振、凝膠滲透色譜儀（GPC)測定產品的平均分子量和分子量分 布寬，根據中國藥典方法測試引濕性。
[0031] 本發明提供了一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，該方法采用 用聚乙二醇單甲醚和 D，L-丙交酯為反應原料，辛酸亞錫為催化劑，以熔融縮聚法制備，反 應完畢后的后處理方法采用1~4次二氯甲烷溶解-乙醚結晶過程，其中在第一次或第二 次結晶過程中加入將待純化產品用二氯甲烷溶解后加入純水洗滌的操作，能夠去除更多低 分子雜質，特別是能夠除去影響制備紫杉醇聚合物膠束雜質含量的物質，使產品的分子量 分布寬明顯降低，另外產品引濕性有了異常明顯的改善，使流動性更好，更適合產品的保存 和使用。
[0032] 下面結合【具體實施方式】的實施例和說明書附圖做進一步說明。
[0033] 說明書附圖
[0034] 附圖1本發明制備得到的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的核磁共振圖譜
【具體實施方式】 [0035] 實施例1
[0036] 反應階段：向反應器中投入聚乙二醇單甲醚192g，充氮氣置換，120°C真空干燥 3h，后投入催化劑辛酸亞錫I. 2g，充氮氣置換，繼續抽真空干燥Ih ;投入丙交酯208g，抽真 空I. 5min，密、閉，待丙父醋全部恪融后，再抽真空5min，升溫至140 C，反應12h，反應完畢， 降溫，得淡黃色澄明的液體；
[0037] 第一次結晶