手性螺環膦-氮-硫三齒配體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類手性螺環膦-氮-硫三齒配體及其制備方法和應用，具體涉及一 類具有螺環骨架的手性螺環膦-氮-硫三齒配體的制備方法和在羰基化合物不對稱催化氫 化反應方面的應用，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 手性過渡金屬絡合物催化的不對稱反應是獲得光學活性手性化合物最有效的 方法，并已在工業生產手性藥物等方面得到了廣泛的應用。在不對稱催化反應中，手性 配體及其催化劑是實現手性化合物高效、高對映選擇性合成的關鍵。正因如此，在過去 幾十年的研宄中，發展新型高效、高選擇性的手性配體及其催化劑一直受到關注。就目 前在工業生產上應用最多的不對稱催化氫化反應而言，至今已有數以千計的手性配體及 其催化劑的文獻報道，但成功的例子仍然不多，催化活性（TON值達到十萬）和對映選 擇性（ee值> 99 % )高的催化劑仍然屈指可數（Zhou，Q.-L. Eds，Privileged Chiral Ligands and Catalysis，Wiley-VCH :2011 ;Caprio,V. ；Williams? J. M. J. ? Eds? Catalysis in Asymmetric Synthesis ；Wiley VCH :Chichester，2009 ;de Vries，J.G. ;Elsevier， C.J.Eds. ；The Handbook of Homogeneous Hydrogenation ；Wiley-VCH ：Weinheim? 2007)。最近，我們研宄小組設計合成了一類結構新穎的手性螺環吡啶胺基膦三齒配體 SpiroPAP (Xie，J. -H. ；Liu, X. -Y. ；Xie, J. -B. ；ffang, L. -X. ；Zhou, Q. -L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011，50, 7329-9332.周其林，謝建華，劉曉艷，謝劍波，王立新CN 102040625A)，其銥絡 合物Ir-SpiroPAP在羰基化合物的不對稱催化氫化反應中有非常突出的表現，對映選擇性 高達99 % ee，TON可高達450萬。該手性螺環吡啶胺基膦三齒配體的銥催化劑Ir-SpiroPAP 對β -酮酸酯的不對稱催化氫化也非常有效，除給出高達99% ee的映選擇性外，TON可 高達 123 5(Xie，J.-H.;Liu，X.-Y.;Yang，X.-H.;Xie，J.-B. ;Wang，L.-X.;Zhou，Q.-L. Angew. Chem. Int. Ed 2012, 51，201-203)。然而，該手性螺環銥催化劑 Ir-SpiroPAP 僅對 β -芳基-β -酮酸酯給出高的對映選擇性，而對β -烷基-β -酮酸酯僅給出中等程度的對 映選擇性（< 60 % ee)。目前對β -烷基-β -酮酸酯高效不對稱催化氫化的催化劑僅限于 手性雙膦配體的鹵化釕催化劑，且絕大多數催化劑的TON不超過1萬，往往還需要添加對金 屬反應爸有腐蝕性的鹽酸等添加劑（Ohkuma，T. ;Noyori，R. in Handbook of Homogeneous Hydrogenation, Eds. ：de Vries, J. G. ；Elsevier, C. J. , ffiley-VCH, ffeinheim,2007, pp. 1105)。因此，針對β-烷基-β-酮酸酯的不對稱催化氫化這一在手性藥物合成中有著 重要用途的不對稱催化反應，設計和發展新型高效的手性配體及催化劑仍然是不對稱催化 研宄領域的難點和挑戰，具有重要的意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一類手性螺環膦-氮-硫三齒配體及其制備方法和應用， 這類手性螺環三齒配體是基于手性螺環吡啶胺基膦三齒配體的銥催化劑Ir-SpiroPAP在 羰基化合物不對稱催化氫化中結構與催化活性和對映選擇性的關系設計的。在手性螺環胺 基膦配體5口化〇八？（父16，1-8.;父16，了.-!1.;1^11，父.-￥. ;1(〇叩，1.-1^;1^，5.;211〇11，0.-1^ J. Am. Chem. Soc. 2010,132,4538-4539.周其林，謝建華，謝劍波，王立新 CN CN101671365A) 上引入硫醚基團使之成為新型膦-氮-硫三齒配體，顯著提高了催化劑對底物的手性控制， 并在β-烷基-β-酮酸酯等羰基化合物不對稱催化氫化中獲得了優秀的對映選擇性（高 達99. 9% ee)和高達35萬的轉化數（TON)，從而為催化羰基化合物不對稱氫化的手性配體 及其催化劑提供了 一類新產品。
[0004] 本發明提供的手性螺環膦-氮-硫三齒配體，是具有式I或式II的化合物或所述 化合物的對映體、消旋體，或其催化可接受的鹽。
[0005]
[0006] 其中，R1選自C1-Cltl的烴基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、雜芳基或芐基，所 述的苯基上的取代基為Ci~C 1(|的烴基、烷氧基，取代基數量為1~5,雜芳基為呋喃基、噻 吩基或吡啶基；
[0007] R2、R3、R4、R5分別獨立選自H、Cl~ClO烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、雜 芳基或芐基，所述的苯基上的取代基為(；~C 1(|的烴基、烷氧基，取代基數量為1~5,雜芳 基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；或Cl~ClO烷氧基；或R 2~R 3、R4~R5并為C3~C7脂肪 環、芳香環；R2、R 3、R4、R5可以相同也可以不同；
[0008] R6、R7分別獨立選自H、Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基、Cl~ClO脂肪胺基，η = 0~3 ;或當η多2時，兩個相鄰的R6、R7可并為C3~C7脂肪環或芳香環，R 6、R7可以相同 也可以不同；
[0009] R8、R9分別獨立選自Cl~ClO烷基、Cl~ClO烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、 2_萘基、雜芳基或芐基，所述的苯基上的取代基為Ci~C 1(|的烴基、烷氧基，取代基數量為 1~5,雜芳基為呋喃基、噻吩基或吡啶基；或R8和R 9可通過C2~C4的碳鏈，含氮、氧、硫的 碳鏈、芳香環、或雜芳香環連接成環；R8、R 9可以相同也可以不同。
[0010] 本發明提供的手性螺環膦-氮-硫三齒配體的制備方法，其特征是以具有手性螺 二氫茚骨架的式1所示的消旋或旋光活性的7-二芳/烷基膦基-7'-氨基_1，1'-螺二 氫茚類化合物為起始原料經過下述反應式制備：
[0011] η
[0012] 其中，式1、2、3、4中R1~R9的含義上述一致，式2中X為H、Cl、Br、或咪唑基、或OH ; 具有手性螺二氫茚骨架的式1所示的化合物是按文獻方法制備（Jian-Bo Xie，Jian-Hua Xie，Xiao-Yan Liu，Wei-Ling Kong，Shen Li，Qi-Lin Zhou，J. Am. Chem. Soc. 2010,132， 4538 ;周其林，謝建華，謝劍波，王立新，CN 101671365A)。
[0013] 手性螺環膦-氮-硫三齒配體的制備方法描述如下：在有機溶劑和堿存在的條件 下，具有式1所示的化合物先與式2所示的化合物（X不為H和0H)在反應器中反應2~24 小時制備得到式3所示的化合物；式3所示的化合物隨后經還原試劑還原得到式I所示的 手性螺環膦-氮-硫三齒配體；或在有機溶劑和還原試劑存在的條件下具有式1所示的化 合物先與式2所示的化合物（X為H)在反應器中反應2~24小時直接制備得到式I所示 的手性螺環膦-氮-硫三齒配體；所述式1所示的化合物與式2所示的化合物以及使用的 還原試劑的摩爾比為I : 1~5 : 1~10 ;反應溫度為-20~120°C ;
[0014] 或在有機溶劑、堿和羧基活化試劑存在的條件下，具有式1所示的化合物先與式2 所示的化合物（X為0H)在反應器中反應2~24小時制備得到式3所示的化合物；式3所 示的化合物隨后經還原試劑還原得到式I所示的手性螺環膦-氮-硫三齒配體；所述式1 所示的化合物與式2所示的化合物（X為0H)以及使用的羧基活化試劑、還原試劑的摩爾比 為I : 1~5 : 1~10 : 1~10 ;反應溫度為-20~120°C ;
[0015] 或在有機溶劑和還原試劑存在的條件下，具有式1所示的化合物先與乙二醛二甲 基縮醛在反應器中發生還原胺化反應制得式4所示的化合物，隨后式4所示的化合物與硫 醇（R 8SH和R9SH)在路易斯酸催化下發生置換反應制得式II所示的手性螺環膦-氮-硫三 齒配體；所述具有式1所示的化合物與乙二醛二甲基縮醛、路易斯酸、硫醇（R 8SH和R9SH)的 摩爾比為I : 1~5 : 0.1~5 : 1~10;反應溫度為-10~120°C;
[0016] 在上述合成方法中，所述的有機溶劑可為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋 喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、 氯仿、1，2_二氯乙烷中的一種或其中幾種的混合溶劑；所述的還原試劑可為氫化鋁鋰、硼 氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、腈基硼氫化鈉；所述的堿包括有機堿和無機堿，其中有機堿 可為吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啡啉、N，N-二乙基異丙基胺；無機堿可為氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀；所述的羧基活化試劑為氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、N，N'-二環 己基碳二亞胺、羰基二咪唑；所述的路易斯酸為四氯化鈦、三氟化硼、三氯化銦、四氯化鋯、 四氯化碲、硅鎢酸、硫酸銅等。
[0017] 本發明所述的手性螺環膦-氮-硫三齒配體的應用，是用于催化β-酮酸酯、 β-酮酰胺和簡單酮等羰基化合物的不對稱催化氫化反應。
[0018] 作為優先方案，首先使所述的手性螺環膦-氮-硫三齒配體與過渡金屬鹽形成配 合物，然后用于催化β-酮酸酯、β-酮酰胺和簡單酮等羰基化合物的不對稱催化氫化反 應。
[0019] 作為優先方案，在惰性氣體氛圍下，將所述的手性螺環膦-氮-硫三齒配體與過 渡金屬鹽加入有機溶劑中，在25~120°C的反應條件下反應0. 5~4小時；隨后在0. 1~ 50atm的氫氣氛圍中攪拌反應0. 1~3小時制備得到手性螺環膦-氮-硫三齒配體與過渡 金屬鹽形成的配合物。
[0020] 作為更進一步的優先方案，所述的手性螺環膦-氮-硫三齒配體與過渡金屬鹽的 摩爾比為I : 1~2 : 1，以1.5 : 1~2 : 1為最佳。
[0021] 作為更優先方案，所述過渡金屬鹽為銥的金屬鹽。所述的銥金屬鹽為[Ir(COD) Cl]2 (C0D =環辛二烯）、[Ir (COD)2]BF4、[Ir (COD)2]PF6、[Ir (COD)2] SbF6或[Ir(COD) 2] OTf。
[0022] 作為更進一步優先方案，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、四氫呋 喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種或其中幾種的混 合溶劑。
[0023] 作為進一步優先方案，向制備所得到的配合物溶液中加入羰基化合物和堿，在 0. 1~IOOatm的氫氣氛圍和0~80°C條件下進行氫化反應；所述的羰基化合物與所述配 合物的摩爾比為100 : 1~500000 : 1。底物濃度為0.001~10. 0M，堿濃度為0.005M~ 1. 0M;所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇 鉀、叔丁醇鋰、三乙胺、三丁胺或N-甲基嗎啉。
[0024] 作為進一步優化方案，所述的手性螺環膦-氮-硫三齒配體選自如下化合物或所 述化合物的對映體、消旋體或其催化可接受的鹽：
[0025]
[0026]
[0027] 本發明提供的手性螺環膦-氮-硫三齒配體，主要結構特征是具有手性螺二氫茚 骨架和具有硫醚基團，可作為手性配體用于銥催化的羰基化合物的不對稱催化氫化反應 中，即在銥催化包括芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯、酮酰胺在內的羰基化合物的不對稱 氫化反應中取得了很高的收率（> 90% )和對映選擇性（高達99. 9% ee)。反應的活性也 非常高，轉化數可高達35萬。與現有技術相比，本發明具有如下顯著的效果：
[0028] 1)本發明提供的手性螺環膦-氮-硫三齒配體與過渡金屬鹽形成配合物后用于 酮酸酯等羰基化合物的不對稱氫化反應具有高催化活性和對映選擇性，特別是在β -烷 基-β -酮酸酯的不對稱氫化中給出了迄今最高的轉化數。
[0029] 2)本發明提供的手性螺環膦-氮-硫三齒配體的制備方法簡單，特別適用于羰基 化合物的不對稱催化氫化，反應條件溫和，效率高、適于規模化生產，具有實用價值。
【具體實施方式】
[0030] 下面結合實施例對本發明作進一步詳細、完整的說明，列出的實施將有助于理解 本發明，但不能限制本發明的內容。
[0031] 實施例1 :
[0032] (R)-N_ (2_ (苯硫基）乙基）_7_二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7氛基_1， P -螺二氫茚（Ia)的合成
[0033]
[0034] 在氣氣氛圍中，稱取（R) _7 '-二-(3, 5_二叔丁基苯基）勝基_7 '-氛基_1， 1' -螺二氫萌（193mg，0. 3mmol)，吡啶（119mg，I. 5mmol)以及 2mL 二氯甲燒于 15mL 干燥 的Schlenk管中。室溫攪拌使固體溶解后，在冰水浴冷卻下，向體系中滴加苯硫基乙酰氯 (84mg，0. 45mmol)的二氯甲烷溶液（2mL)。滴畢，室溫攪拌2小時后，TLC檢測反應完全（石 油醚：乙酸乙酯=10 : 1)。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，靜置。抽濾除去