一種6H-異吲哚并[2,1-α]吲哚-6-酮衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于精細化工成品催化合成技術領域，具體涉及一種6Η-異吲哚并 [2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 以6Η-異吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮為骨架的化合物廣泛分布在自然界中，是很 多藥用植物的有效成分，有豐富的生物活性和藥物價值。特別是在保護細胞核DNA，防止細 胞癌變，抗癌細胞增殖方面有突出表現。目前制備6Η-異吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的方 法主要有：（1)先通過2-硝基苯甲醛和膦葉立德進行witting反應再還原后進行內酰胺環 化反應制得；（2)將叔丁基異氰與2-(2-溴苯基）吲哚進行反應制得；（3)將2-(2, 2溴乙烯 基）苯胺與酰鹵發生酰胺化反應然后再經過兩步脫HBr偶聯反應制得；(4)通過吲哚與苯 酰氯進行酰胺化反應制得（1H-吲哚-1-基）（苯基）甲酮，然后進行分子內C-C偶聯反應 而制得。以上四條路徑，存在不足：原料在自然界中并非廣泛存在，需要事先制備，制備成本 昂貴；反應步驟冗長，操作步驟復雜，有較多的副產物生成；反應原子利用率低。因此，需要 研宄和開發一種更為直接、經濟的合成方法。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種更為直接，經濟的方法來合成6H-異吲哚并[2, 1- α ]吲 哚-6-酮衍生物。
[0004] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
[0005] -種6Η-異吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括如下步驟：在高 壓釜中將2-(2-碘苯基）_吲哚、催化劑、配體、堿放入有機溶劑中，在反應體系中充入一定 壓力的CO氣體進行羰基化反應，反應完成后通過柱層析分離得到6Η-異吲哚并[2, 1-α ] 叼丨噪-6-酮衍生物；
[0006] 所述2-(2-碘苯基）-吲哚的結構如式（II)所示：
[0007]
[0008] 所述6H-異咄哚開L2, 1- α」咄哚-6-
酮佑生物的結構如式⑴所示：
[0009]
[0010] 所述式⑴和（II)中，RpR2選自下述基團中的任意一種：氫，甲基，氯，溴或硝基。
[0011] 所述催化劑為？(1((^(3)2、？(1(：12或 Pd(NO 3)2 中的一種。
[0012] 所述配體為PPh3。
[0013] 所述堿為Et3N、似20)3或K 2C03中的一種。
[0014] 所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，甲苯，對二甲苯，間二甲苯，鄰二甲苯或苯甲 醚中的一種。
[0015] 所述催化劑的用量為2-(2-碘苯基）-吲哚摩爾用量的5-10%，優選5% ;所述配 體的用量為2-(2-碘苯基）-吲哚摩爾用量的10-20%，優選10% ;所述堿用量為2-(2-碘 苯基）-吲哚摩爾用量的100-200%，優選100%，所述有機溶劑的用量為保證催化劑和 2-(2-碘苯基）-吲哚完全溶解。
[0016] 所述羰基化反應的溫度為90-110°C，優選100°C，反應時間為20-24小時，優選24 小時。
[0017] 進一步，所述羰基化反應完成后、柱層析分離之前，依次進行萃取、洗滌、干燥、濃 縮。
[0018] 所述萃取是以乙酸乙酯為萃取劑，所述洗滌是水洗三次，所述干燥是以無水硫酸 鎂為干燥劑，所述濃縮采用旋轉蒸發方法將溶劑蒸干，所述柱層析以200-300目硅膠為分 離樹脂，所述柱層析的洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液。
[0019] 進一步，所述合成方法具體如下：向25ml的小瓶中加入磁力攪拌子， 0· 5mmol2-(2-碘苯基）-吲哚，0· 025mmol Pd (OAc) 2,0· 05mmolPPh3,0. 5mmol K2CO3,再加入 2mL甲苯溶劑，將小瓶加蓋，插針，放入盛有少量硅油的50mL高壓釜中，然后向高壓釜中通 入20atm的C0,在100°C的油浴中反應24小時，反應完成后，所得產物用乙酸乙酯作萃取劑 進行萃取，再用蒸餾水洗滌三次，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，然后將濾液旋轉蒸發濃縮得 到粗產物，所述粗產物用石油醚和乙酸乙酯混合液或石油醚和二氯甲烷混合液做洗脫劑， 以150-200mL的200~300目硅膠為分離樹脂進行柱層析分離得到6H-異吲哚并[2, l-α ] 吲哚-6-酮。
[0020] 本發明采用以上技術方案，采用一氧化碳作為碳源一步合成6Η-異吲哚并 [2, l-α ]吲哚-6-酮及其衍生物。本發明所述6Η-異吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的 合成方法具有以下優點：1)反應一步完成，操作簡便，副產物少；2)反應以CO作為羰基源， 原子經濟性高，符合綠色化學要求；3)催化劑體系對底物的普適性強，應用范圍廣，可根據 實際需要設計合成各種6H-異吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物。
【具體實施方式】
[0021] 為詳細說明本發明的技術內容、所實現的目的及效果，以下結合具體實施例對本 發明做進一步描述。
[0022] -種6Η-異吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮衍生物的合成方法，包括以下步驟：
[0023] 向25ml的小瓶中加入磁力攪拌子，2- (2-碘苯基）-吲哚，催化劑，配體，堿，有機溶 劑，將小瓶加蓋，插針，放入盛有少量硅油的50mL高壓釜中，然后向高壓釜中通入20atm的 CO氣體，在90-110°C的油浴中反應20-24小時，反應完成后，所得產物用乙酸乙酯作萃取劑 進行萃取，再用蒸餾水洗滌三次，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，然后將濾液旋轉蒸發濃縮得 到粗產物，所述粗產物用石油醚和乙酸乙酯做洗脫劑，以200~300目硅膠為分離樹脂進行 柱層析分離得到6H-異吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮；
[0024] 其中，所述催化劑的用量為2-(2-碘苯基）-吲哚摩爾用量的5-10%，所述配體的 用量為2- (2-碘苯基）-吲哚摩爾用量的10-20 %，所述堿用量為2- (2-碘苯基）-吲哚摩爾 用量的100-200%，所述有機溶劑的用量為保證催化劑和原料（II)完全溶解，所述硅膠用 量為 150-200mL ;
[0025] 所述2-(2-碘苯基）-吲哚的結構如式（II)所示：
[0026]
[0027] 所述6H-異吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮衍生物的結構如式⑴所示：
[0028]
[0029] 所述式⑴和（II)中，RpR2選自下述基團中的任意一種：氫，甲基，氯，溴或硝基。
[0030] 實施例1
[0031] 6Η-異吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮（結構式I中R1= H，R2 = Η)的合成方法，包 括以下步驟：
[0032] 向25ml的小瓶中力卩入0· 5mmol(159. 6mg)2-(2-碘苯基）-1Η-吲哚， 0. 05mmo 1 (11. 2mg) Pd (OAc) 2,0· Immol (26. 2mg) PPh3,0· 5mL Et3Pv^Pl 2mL N, N-二甲基甲醜 胺，將小瓶加蓋，插針，放入盛有少量硅油的50mL高壓釜中，向高壓釜中通入20atm的CO, 在KKTC的油浴中反應24小時，反應結束后，所得產物用乙酸乙酯作萃取劑進行萃取，再用 蒸餾水洗滌三次，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋轉蒸發濃縮得到粗產物，粗產物用石 油醚和乙酸乙酯混合液（體積比30:1)做洗脫劑柱分離（200-300目硅膠）得到純度大于 99 %的6H-異吲哚并[2，1-α]吲哚-6-酮（130. 2mg)，分離產率75 %。
[0033] 所述2-(2-碘苯基）-IH-吲哚的結構如式（II)所示，其中R1= H，R2= H，
[0034]
[0035] 所述6H-異吲哚并[2, l-α ]吲哚-6-酮的結構如式（I)所示，其中R1= H，R2 = H
[0036]
[0037] 所述6H-異吲哚并[2, I- α ]吲哚-6-酮的核磁共振數據：? NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 93 - 7. 88 (m, 1H) , 7. 80 - 7. 75 (m, I Η) , 7. 57 - 7. 49 (m, 2H) , 7. 46 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 7. 39 - 7. 32 (m, 1H) , 7. 30 - 7. 27 (m, 1H), 7. 20 - 7. 14 (m, 1H), 6. 65 - 6. 61(m, 1H) 〇
[0038] 實施例2
[0039] 2-甲基-6Η-異吲哚并[2, I-α ]吲哚-6-酮（結構式I中R1= CH 3, R2= Η)的合 成方法，包括以下步驟：
[0040] 向25ml的小瓶中加入0· 5mmol (167. Img) 2- (2-碘苯基）-5-甲基-IH-吲哚， 0. 02Smmol (5. 6mg) Pd (OAc)2,0. 05mmo 1 (13. lmg) PPh3,0· 5mmol (69. lmg) K2C03,再加入 ImL 甲 苯溶劑，將小瓶加蓋，插針，放入盛有少量硅油的50mL高壓釜中，向高壓釜中通入20atm的 C0,在KKTC的油浴中反應24小時，反應完成后，所得產物用乙酸乙酯作萃取劑進行萃取， 再用蒸餾水洗滌三次，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，然后將濾液旋轉蒸發濃縮得到粗產物， 所述粗產物用石油醚和乙酸乙酯混合液（體積比30 :1)做洗脫劑柱分離（200-300目硅膠） 得到純度大于99%的2-甲基-6!1-異吲哚并[2，1-€[]吲哚-6-酮（113.31^)，分離產率 97%〇
[0041] 所述2-(2-碘苯基）-5-甲基-IH-吲哚的結構如式（II)所示，其中R1= CH 3, R2 =H，
[0042]
[0043] 所述2-甲基-6H-異吲哚并[2，1_ α]吲哚-6-酮的結構如式（I)所示，其中R1 = CH3, R2= Η,
[0044]
[0045] 所述2-甲基-6Η-異吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮的核磁共振數 據：咕 NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 78 - 7. 70 (m, 2H) , 7. 54 - 7. 45 (m, 2H) , 7. 36 -7· 20 (m, 2H)，7· 08 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 2· 39 (s, 3H), I. 66 (s, 1H)。
[0046] 實施例3
[0047] 2-溴-6Η-異吲哚并[2, 1- α ]吲哚-6-酮（結構式I中R1= Br，R 2 = Η)的合成 方法，包括以下步驟：
[0048] 向 25ml 的小瓶中加入 0· 5mmol (199. Omg) 5-溴-2- (2-碘苯基）-IH-吲哚， 0· 025mmol (5. 6mg)PdCl2,0· 05mmol (13. lmg)PPh3,0· 5mmol (69. lmg)K2C03,再加入 ImL 甲苯 溶劑，將小瓶加蓋，插針，放入盛有少量硅油的50mL高壓釜中，向高壓釜中通入20atm的CO, 在90°C的油浴中反應24小時，反