改進的制備齊帕特羅的方法
【專利說明】改進的制備齊帕特羅的方法
【背景技術】
[0001] 齊帕特羅（Zilpaterol)是用作屠宰齡的牛的飼料添加劑的0 -腎上腺素能激動 劑，其已經被證實會增加它們的平均每天增重。美國專利號4, 900, 735描述了外消旋的反 式齊帕特羅及其衍生物的畜牧學組合物，其可以用于在家畜、家禽和魚中增加重量增長速 率、提高飼料效率和增加胴體瘦肉率。
[0002] 用于制備齊帕特羅的方法是本領域已知的。例如，在美國專利號4, 585, 770中， ?1~知1^^等人討論了被表征為6-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫-咪唑并[4,5，1-」幻[1]-苯 并氮雜環庚三烯-2 (1H)-酮衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽的類所包括的化合物。所 述衍生物在結構上對應于下式：
【主權項】
1. 一種制備式I的化合物或其鹽的方法，
所述方法包括： a. 使式II的化合物
與鹵化劑反應以產生式ΠΙ的化合物
其中X是Cl、Br或I ; b. 使化合物III與式A的化合物反應 以產生式IV的化合物；
和
C.使化合物IV與還原劑反應以產生式I的化合物 其中： R1選自氫、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芐基或任意環狀形式或其含有雜原子的形式， 且其中每個烷基、烯基、炔基、芳基、芐基和任意環狀形式或含有雜原子的形式可以是被取 代的或未被取代的； R2JBR2b是相同或不同的，且各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳 基、芐基、烷氧基、烷基thioxy、烷基橫醜基、烷基亞橫醜基、烷基硫基或任意環狀形式或其 含有雜原子的形式，且其中每個烷基、烯基、炔基、芳基、芐基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺 酰基、烷基亞磺酰基、烷基硫基和任意環狀形式或含有雜原子的形式可以是被取代的或未 被取代的； &選自氣、鹵素、羥基、氣基、烷基、條基、炔基、芳基、芐基、烷氧基、烷基thioxy、烷基橫 酰基、烷基亞磺酰基、烷基硫基或任意環狀形式或其含有雜原子的形式，且其中每個烷基、 條基、炔基、芳基、芐基、烷氧基、烷基thioxy、烷基橫醜基、烷基亞橫醜基、烷基硫基和任意 環狀形式或含有雜原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且 1?4和R 5獨立地選自氣、氣基、烷基、條基、炔基、芳基、芐基或任意環狀形式或其含有雜 原子的形式，且其中每個烷基、烯基、炔基、芳基、芐基和任意環狀形式或含有雜原子的形式 可以是被取代的或未被取代的；或&和R 5可以一起形成環狀取代基，其中所述環狀取代基 可以是芳族的或非芳族的，且可以進一步包括一個或多個選自〇、S和N的額外雜原子。
2. 權利要求1所述的方法，其中部分b的反應和部分c的反應在原位進行，且不分離化 合物IV。
3. 權利要求1所述的方法，其中R i - &和R 5是氫。
4. 權利要求1所述的方法，其中R4是異丙基。
5. -種制備式I的化合物或其鹽的方法，
所述方法包括：使式π的化合物
與鹵化劑反應以產生式ΠΙ的化合物
其中X是Cl、Br或I ;且其中R1-R5是如在權利要求1中所定義。
6. -種制備式I的化合物或其鹽的方法，
所述方法包括：使式ΠΙ的化合物
其中X是Cl、Br或I ; 與式A的化合物反應 以產生式IV的化合物；
其中R1-R5是如在權利要求1中所定義。
7. -種制備式I的化合物或其鹽的方法，
所述方法包括：使式IV的化合物
與還原劑反應以產生式I的化合物，其中Ri-馬是如在權利要求1中所定義。
8. 權利要求1-4和7中的任一項所述的方法，其中所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化 鉀、氫化鋁鋰和硼烷-四氫呋喃絡合物。
9. 權利要求8所述的方法，其中所述還原劑是NaBH4。
10. 權利要求1-5中的任一項所述的方法，其中所述鹵化劑選自N-氯琥珀酰亞胺 (NCS)、N-溴琥珀酰亞胺（NBS)、N-碘琥珀酰亞胺（NIS)、溴和碘。
11. 權利要求10所述的方法，其中所述鹵化劑是N-溴琥珀酰亞胺（NBS)。
12. 權利要求10所述的方法，其中所述鹵化劑是溴。
13. 權利要求10所述的方法，其中所述鹵化劑是N-氯琥珀酰亞胺（NCS)。
14. 權利要求10所述的方法，其中所述鹵化劑是碘。
15. -種制備齊帕特羅或其鹽的方法，所述方法包括： a. 使式3的化合物
與鹵化劑反應以產生式9的化合物 其中X是Cl、Br或I ;
b. 使化合物9與以下化合物反應 以產生式10的化合物；
和 C.使化合物10與還原劑反應以產生齊帕特羅或其鹽。
16. 權利要求15所述的方法，其中部分b的反應和部分c的反應在原位進行，且不分離 化合物10。
17. 權利要求15所述的方法，其中所述齊帕特羅是鹽酸齊帕特羅。
18. 權利要求15-17中的任一項所述的方法，其中所述鹵化劑選自N-氯琥珀酰亞胺 (NCS)、N-溴琥珀酰亞胺（NBS)、N-碘琥珀酰亞胺（NIS)、溴和碘。
19. 權利要求15-18中的任一項所述的方法，其中所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化 鉀、氫化鋁鋰和硼烷-四氫呋喃絡合物。
20. 式III的化合物或其鹽 其中
X是CUr或I ; R1選自氫、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、芐基或任意環狀形式或其含有雜原子的形式， 且其中每個烷基、烯基、炔基、芳基、芐基和任意環狀形式或含有雜原子的形式可以是被取 代的或未被取代的； R2JBR2b是相同或不同的，且各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳 基、芐基、烷氧基、烷基thioxy、烷基橫醜基、烷基亞橫醜基、烷基硫基或任意環狀形式或其 含有雜原子的形式，且其中每個烷基、烯基、炔基、芳基、芐基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺 酰基、烷基亞磺酰基、烷基硫基和任意環狀形式或含有雜原子的形式可以是被取代的或未 被取代的；且 馬選自氣、鹵素、羥基、氣基、