b并不全是氫，或者 ?當儼或R 213或R 43或R4b中之一為氟時，其余R la、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4a以及R 4b基團 并不全是氫，或者 ?當 RlP R 2b或者 R 43和 R 413連接形成=0 時，那么其余 R la、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4aW 及R4bS團并不全為氫，或者 ?當R5為2,4-二氟芐基時，R 23和R2b或者R 43和R 413二者不全為氟； R5選自：在苯基上任選通過選自氟和腈的一個或兩個取代基取代的以及在亞甲基上任 選通過羥基取代的芐基；以及通過選自氟和羥基的一個或兩個取代基取代的C2_4烷基； R6和R 7獨立地選自氫、羥基和氟； R8選自氫、C η烷基、-SO 2-(V4烷基、-SO 2-MKCh烷基)、-SO 2_N(Ch烷基)2、_C(= 0) -NH-SO2-Ch烷基、-C ( = 0) -NH-SO 2_ 苯基、-C ( = 0) -N ((V4烷基）2、嘧啶基、-C ( = 0)-苯 基、-C( = 0)-C3_6環烷基以及-C( = 0)-C η烷基，其中所述烷基或環基可任選被一個或多 個Rici取代； R9選自氫和腈；并且 Rici獨立地選自氣、鹵素 、C n烷基、幾基、羥基、羥基C n烷基、C n烷氧基、C 3_6環烷基、 鹵代Cp4烷基、甲氧基甲基以及腈。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中X和Y二者均為氮；X為氮并且Y為CR9;或者X為 CR9并且Y為氮。
3. 如權利要求2所述的化合物，其中X為氮并且Y為CH。
4. 如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中W不存在或者選自CR6R7、CH2-〇、C = 0、S02、0、NR8 以及 CH2-NR8。
5. 如權利要求4所述的化合物，其中W代表0或NR8。
6. 如權利要求5所述的化合物，其中W代表0。
7. 如權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R la、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4a以及R4b 獨立地代表氫或Q_4烷基。
8. 如權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中R 13和R 3b二者均代表甲基并且R lb、 R2a、R2b、R3a、R4a以及R4b各自代表氫。
9. 如權利要求1至5或7至8中任一項所述的化合物，其中當W代表NR 8時： 1^和R lb二者均代表氫或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基； R25P R2b二者均代表氫或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基或者R2^P R2b-起代 表=〇 ; R35P R 3b二者均代表氫或者一個代表氫并且另一個代表C i_4烷基； R45P R4b二者均代表氫或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基或者R4^P R4b-起代 表=〇 ; 或者1^/1^與W處的氮原子連接在一起以形成具有5個或6個環成員的稠合雜芳基， 其可任選地通過一個或多個取代基Rltl取代； R8代表氫、C i_4烷基、-SO 2-(V4烷基、-C ( = 0)-N (C i_4烷基）2、嘧啶基、-C ( = 0)-苯基 或者-C ( = 0)-C1^烷基。
10. 如權利要求1至5或7至9中任一項所述的化合物，其中當W代表NR8時，R8代 表氫、CV 4烷基、-SO2-Cp4烷基、-C( = ο)-Ν((ν4烷基）2、嘧啶基、-C( = 0)-苯基或-C(= 〇)-CV4 烷基。
11. 如權利要求10所述的化合物，其中當W代表NR8時，R8代表氫、甲基、-C ( = 0) -C 3_6 環烷基或-C( = 0)_CH3。
12. 如權利要求1至5或7至11中任一項所述的化合物，其中當W為NR 8時， R8為 _C( = 0)-甲基， 儼為甲基， Rla為氫或甲基，并且 Rlb、R2a、R2b、R3a、R4a 以及 R4b為氫。
13. 如權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中當W代表0時： 1^和R 113二者均代表氫或C η烷基或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基、羥基C η 烷基、鹵代Cg烷基或甲氧基甲基，或者一個代表C η烷基并且另一個代表羥基C η烷基或 羧基； R25P R2b=者均代表氫或C i_4烷基或者一個代表氫并且另一個代表腈； R35P R 3b二者均代表氫或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基或羥基C η烷基或者 一個代表Cg烷基并且另一個代表羥基C η烷基； R45P R4b二者均代表氫或者一個代表氫并且另一個代表C η烷基； 或者R1IP R lb可一起代表環丙基， 或者儼和R 3a或者R 113和R 3b連接在一起以形成C η橋連烷基； 或者儼和R 3a或者R 213和R 3b連接在一起以形成C η橋連烷基； 或者儼和R 4a或者R 113和R4b連接在一起以形成C η橋連烷基； 或者儼和R 4a或者R 213和R4b連接在一起以形成C η橋連烷基。
14. 如權利要求13所述的化合物，其中W為O并且R 13和R %為甲基。
15. 如權利要求13或權利要求14所述的化合物，其中W為0, R 13和R 3b為甲基，并且 Rlb、R2a、R2b、R3a、R4a 以及 R 4b為氫。
16. 如權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中R5選自在所述苯基上任選通過一 個或兩個氟（如4-氟芐基或2,4-二氟芐基）或者一個氟和一個腈（如2-氰基-4-氟芐 基）取代的芐基，其中所述亞甲基任選通過羥基取代（例如，-C(H) (OH)-4-氟苯基或-C(H) (OH) -2,4-二氟苯基）或者R3選自通過一個或兩個氟取代的C2_4烷基，如1，1-二氟丙基或 1，I -二氣丁基。
17. 如權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中R5為-CH(OH)-苯基，其中所述苯 基任選被一個或兩個氟取代基取代。
18. 如權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中R5為4-氟芐基或2,4-二氟芐基。
19. 如權利要求1所述的化合物，其中所述式⑴化合物為式（If)化合物：
或其互變異構或立體化學異構形式、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或溶劑合物； 其中 Rla、Rlb、R2a、R2b、R3a、R 3b、R4a、R4b、X、Y 以及 R5為如權利要求 1 至 3、7 至 8 或 13 至 18中任一項所定義的。
20. 如權利要求1所述的化合物，其中所述式⑴化合物為式（Ij)化合物：
或其互變異構或立體化學異構形式、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或溶劑合物； 其中X、Y和R5為如權利要求1至3或16至18中任一項所定義的。
21. 如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自實施例1至121或其互變異構或 立體化學異構形式、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
22. -種包含如權利要求1至21中任一項所述的式（I)化合物的藥物組合物。
23. -種包含如權利要求1至21中任一項所述的式（I)化合物與一種或多種治療劑的 組合的藥物組合物。
24. 如權利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于療法。
25. 如權利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預防或治療通過IAP如XIAP和 /或cIAP介導的疾病狀態或病狀。
26. 如權利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預防或治療過度表達IAP如 XIAP和/或cIAP的疾病狀態或病狀。
27. 如權利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預防或治療如本文所述的疾病 狀態或病狀。
28. 如權利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于預防或治療癌癥。
29. 如權利要求1至21中任一項所述的式⑴化合物，其與一種或多種（例如，1或2 種）其它治療劑（例如，抗癌劑）組合。
30. 如權利要求1至21中任一項所述的式⑴化合物，其與一種或多種（例如，1或2 種）其它治療劑（例如，抗癌劑）組合，用于療法、例如用于預防或治療癌癥。
【專利摘要】本發明涉及新型式(I)雙環雜環化合物、包含所述化合物的藥物組合物并且所述化合物在疾病(例如癌癥)的治療中的用途。
【IPC分類】A61K31-437, C07D471-04, C07D403-14, A61P35-00, C07D519-00
【公開號】CN104870442
【申請號】CN201380066497
【發明人】G.切薩里, C.N.約翰遜, L.W.佩奇, I.M.布克, J.E.H.戴, S.霍華德, G.薩克斯蒂, C.W.默里
【申請人】阿斯特克斯治療有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年10月18日
【公告號】CA2887912A1, EP2909198A1, WO2014060770A1