Seca抑制劑以及其制備和使用方法
【專利說明】
[0001] 關于聯邦贊助的研究或發展的聲明
[0002] 本發明是在政府支持下在由美國國家衛生研宄院（NationalInstitutesof Health)授予的合約第CA123329號、第CA88343號、第GM34766號以及第GM084933號下 進行的。政府擁有本發明中的某些權利。
技術領域
[0003] 本發明屬于SecA抑制劑以及其制備和使用方法的領域。
【背景技術】
[0004] 由于耐藥性的普遍出現，由細菌病原體引起的疾病已成為近年來重大的公共健康 問題。迫切需要發展新的抗微生物劑，尤其是具有新靶點的那些，以便克服耐藥性。細菌通 常以三種方式發展耐藥性：產生代謝酶以用于降解藥物；修飾其靶點以使藥物低效；以及 表達高水平的將藥物"泵"出細胞的外流蛋白，引起內部藥物濃度降低。因此，最有前景的 發現新的抗微生物劑的方法包括（1)搜尋新靶點，（2)抑制或克服外流，以及（3)抑制代謝 酶。
[0005] SecA( -種必不可少的蛋白質易位機構的ATP酶）存在于所有細菌中。SecA負責 分泌許多重要蛋白質、重要毒素以及其它毒性因子，且為所細菌存活必需。SecA在哺乳動 物細胞中不具有對應物，由此為發展抗微生物劑提供了理想的靶點。SecA起到膜蛋白的作 用，形成跨膜通道，且由此為抗微生物劑達到這一靶點而不進入到細胞中提供了可能性。在 此情況下，藥物外排泵將對抑制劑發揮抗微生物活性的能力具有較少負面影響。另外，由于 SecA存在于所有細菌中，故這是用于發展廣譜抗微生物劑的靶點。
[0006] SecA抑制劑可為潛在抗微生物劑。然而，SecA的抑制劑發展直到近年來才成為活 躍的研宄領域，可能由于操作這種膜蛋白和活性易位復合體存在困難。迄今為止，無機疊氮 化物是唯一已知的IC50在mM范圍的SecA抑制劑。然而，疊氮化物還是許多其它酶的抑制 劑，如細胞色素c氧化酶、超氧化物歧化酶、乙醇脫氫酶以及銅藍蛋白。其它效能在高UM 到低mM范圍的SecA抑制劑已經報導。
[0007] 對于活性在低或高納摩爾到低微摩爾范圍的新的SecA抑制劑存在需求。
[0008] 因此，本發明的目的是提供活性在低或高納摩爾到低微摩爾范圍的SecA抑制劑 以及其制備和使用方法。
【發明內容】
[0009] 本文中描述了具有式I-X的化合物以及制備和使用方法。
[0010]
【主權項】
1. 一種化合物，其具有下式： 其中
X 是 0、S、SO、S02、NR11或 CR 12R13;且 R1-R13獨立地是不存在或選自氫、被取代或未被取代的直鏈、分支鏈雜或環狀烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或雜芳基；鹵素、被取代或未被取代的烷氧基；羥 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR14)、叔酰胺（例如-CONR14R 14)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR14;-NHC00R 14)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr14r14;-nr 14coor14)、脲（例如 nhconhr14;-nr 14conhr14;-nhconr 14r14、 -NR14CONR14R 14)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR140H、-CR14R14OH)、酯（例如-COOR 14)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR14)、叔胺（例如-NR 14R14)、硫醚（例如-SR14)、亞磺酰基（例 如-SOR 14)和磺酰基（例如-SOOR14)，其中1?14與R「R13相同地定義。
2. -種化合物，其具有下式：
其中 X 是 0、S、SO、S02、NR9、CRltlR11;且 R1-R11獨立地是不存在或選自氫、被取代或未被取代的直鏈、分支鏈雜或環狀烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或雜芳基；鹵素、被取代或未被取代的烷氧基；羥 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR12)、叔酰胺（例如-CONR12R 12)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR12;-NHC00R 12)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr12r12;-nr 14coor12)、脲（例如 nhconhr12;-nr 12conhr12;-nhconr 12r12、 -NR14CONR12R 12)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR120H、-CR12R12OH)、酯（例如-COOR 12)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR12)、叔胺（例如-NR 12R12)、硫醚（例如-SR12)、亞磺酰基（例 如-SOR 12)和磺酰基（例如-SOOR12)，其中心與R ^R11相同地定義； 其中所述式VII化合物不是孟加拉玫瑰紅（Rose Bengal)。
3. -種化合物，其具有下式： 其中
A 和 B 獨立地是 S、S02、SO、0、NR6或 CR 7R8; W和Z獨立地是N或CR9; X和Y獨立地是S、0或CRltlR11;且 R1-R11獨立地是不存在或選自氫、被取代或未被取代的直鏈、分支鏈雜或環狀烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或雜芳基；鹵素、被取代或未被取代的烷氧基；羥 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR12)、叔酰胺（例如-CONR12R 12)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR12;-NHC00R 12)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr12r12;-nr 12coor12)、脲（例如 nhconhr12;-nr 12conhr12;-nhconr 12r12、 -NR12CONR12R 12)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR120H、-CR12R12OH)、酯（例如-COOR 12)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR12)、叔胺（例如-NR 12R12)、硫醚（例如-SR12)、亞磺酰基（例 如-SOR 12)和磺酰基（例如-SOOR12)，其中心與R ^R11相同地定義。
4. 一種化合物，其具有下式·
其中 X 是 S、SO、S02、NHR4、0 或 CR5R6; Y是N或CR7; Z 是 5、0、殿8或〇?91^。;且 R1-Rltl獨立地是不存在或選自氫、被取代或未被取代的直鏈、分支鏈雜或環狀烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或雜芳基；鹵素、被取代或未被取代的烷氧基；羥 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR11)、叔酰胺（例如-CONR11R 11)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHRn;-NHC00R n)、叔氨 基甲酸酯（例如-0C0NRnR11;-NR nC00Rn)、脲（例如 NHC0NHR11;-NR 1(lC0NHR11;-NHC0NR nRn、 -NR11CONR11R 11)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHRn0H、-CR11R11OH)、酯（例如-COOR 11)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR11)、叔胺（例如-NR 11R11)、硫醚（例如-SR11)、亞磺酰基（例 如-SOR11)和磺酰基（例如-SOOR11)，其中R1^ R ^Rltl相同地定義。
5. -種化合物，其具有下式：
其中 X和Y獨立地是N或C ; D和G獨立地是NR7、CR8R9、0或S ; A、B、E和F獨立地是N或CRltl; L 和 M 獨立地是 S、SO、S02、0、NR11或 CR 12R13 J 是 0、S、SO、S02、順14或 CR 15R16;且 R1-R16獨立地是不存在或選自氫、被取代或未被取代的直鏈、分支鏈雜或環狀烷 基、烯基或炔基；鹵素、被取代或未被取代的烷氧基；羥基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸 (-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例如-CONHR17)、叔酰胺（例 如-CONR17R 17)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR17;-NHC00R 17)、叔氨基甲酸酯（例如-OCONR17 R17;-NR 14C00R17)、脲（例如 NHC0NHR17;-NR 14C0NHR17;-NHC0NR 17R17、-NR17CONR17R17)、甲醇（例 如-CH 2OH ^CHR170H、-CR17R17OH)、酯（例如-COOR 17)、硫醇（-SH)、伯胺（-NH2)、仲胺（例 如-NHR17)、叔胺（例如-NR 17R17)、硫醚（例如-SR17)、亞磺酰基（例如-SOR17)和磺酰基（例 如-SOOR 17)，其中R1^ R1-R16相同地定義。
6. -種化合物，其具有下式：
其中 X 是 0、S、NRltl或 CR11R12; R1-R12獨立地是不存在或選自氫、被取代或未被取代的直鏈、分支鏈雜或環狀烷基、 烯基或炔基；被取代或未被取代的芳基或雜芳基；鹵素、被取代或未被取代的烷氧基；羥 基、氰基、甲酰基、酰基、羧酸（-C00H)、羧酸根（-CO(T)、伯酰胺（例如-CONH 2)、仲酰胺（例 如-CONHR13)、叔酰胺（例如-CONR13R13)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR 13;-NHC00R 13)、叔氨 基甲酸酯（例如-〇conr13r13;-nr 14coor13)、脲（例如 nhconhr13;-nr 14conhr13;-nhconr 13r13、 -NR17CONR13R 13)、甲醇（例如-CH2OH ;-CHR130H、-CR13R13OH)、酯（例如-COOR 13)、硫醇（-SH)、 伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR13)、叔胺（例如-NR 13R13)、硫醚（例如-SR13)、亞磺酰基（例 如-SOR 13)和磺酰基（例如-SOOR13)，其中1?13與R「R12相同地定義，且 虛線代表任選的雙鍵。
7. -種化合物，其具有下式： 其中
X和Y獨立地是0、S、順13或CR 14R15;且 R1-R15獨立地是不存在或選自氫、被取代或未