三環化合物及其制備方法和用圖
【專利說明】三環化合物及其制備方法和用途
[0001] 與有關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年11月5日提交的U.S.臨時專利申請61/722, 455的優先權， 此處通過援引加入。
【背景技術】
[0003] 據報告全世界有超過11億人超重。據估計僅在美國肥胖就影響超過9千萬人。在 美國超過20歲的人群中有25%在臨床上視為肥胖。在超重或肥胖帶來各種問題（例如活 動受限、不適合狹小空間比如劇院或飛行器坐位、社交困難等）的同時，這些狀況尤其是臨 床肥胖還影響健康的其它方面，即與超重或肥胖有關的、被超重或肥胖惡化的或被超重或 肥胖加快的疾病和其它不利健康條件。在美國肥胖相關性病癥的估計死亡率超過300, 000 例 /年（O'Brien等人AmerJSurgery(2002) 184 :4S_8S;和Hill等人（1998)Science， 280 :1371)〇
[0004] 對超重或肥胖不存在治愈性的治療。用于治療超重或肥胖受試者的傳統藥物療 法，比如5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、選擇 性的5-羥色胺再攝取抑制劑、腸脂酶抑制劑或手術比如胃間隔或胃捆扎，已顯示提供低效 的短期益處或顯著復發率并且還進一步顯示對患者的有害副作用。
[0005] MetAP2編碼至少部分通過從一些新翻譯的蛋白質酶促除去氨基末端甲硫氨酸 殘基起作用的蛋白質，比如甘油醛-3-磷酸脫氫酶（Warder等人（2008)JProteomeRes 7:4807)。歷史上，增加的MetAP2基因表達已與各種形式的癌建立關聯。抑制MetAP2酶活性 的分子已被鑒定和已開發其在治療各種腫瘤類型（Wang等人（2003)CancerRes. 63:7861) 和傳染病比如微孢子蟲病，利什曼病，和瘧疾（Zhang等人（2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的 效用。顯著地，在肥胖和肥胖糖尿病性動物中的MetAP2活性抑制一部分通過增加脂肪氧 化和一部分通過降低食品消耗導致體重降低（Rupnick等人（2002)Proc.Natl.Acad.Sci. USA99:10730)〇
[0006] 所述MetAP2抑制劑還可以用于患過度肥胖和肥胖有關病癥包括2型糖尿病、肝皮 脂腺病和心血管疾病（經由例如改善胰島素抗性、降低肝脂質含量和降低心臟工作負荷） 的患者。因此，需要能調節MetAP2的化合物來進行肥胖和有關疾病以及有利地響應MetAP2 調節劑治療的其它病恙的治療。 發明概要
[0007] 本發明提供例如可以是MetAP2調節劑的化合物，和它們作為藥劑的用途，它們的 制備方法，和含有它們單獨或與其它試劑組合作為活性成分的藥物組合物，以及提供它們 作為藥物的用途和/或制備在溫血動物比如人類中抑制MetAP2活性的藥物的用途。尤其 是，本發明涉及用于治療肥胖、2型糖尿病和其它肥胖相關的病癥的化合物。還提供藥物組 合物，其包含至少一種所公開的化合物和藥學上可接受的載體。
[0008] 在一種實施方式中，本文提供式I代表的化合物：
【主權項】
1.下式代表的三環化合物： 其中：
B是3-5元飽和的雜環或飽和的碳環；其中環B可以任選在任意可取代的碳上被一個、 兩個或更多個氟原子取代； D是5-6元飽和的雜環或飽和的碳環；其中B稠合至D從而B和D共享的兩個原子均 是碳；并且其中B和D環共享的鍵是單鍵或雙鍵； X 選自：+-C (RdiRd2)-*，+-W1-*，+-C (RdiRd2)-C (Rd3Rm)-*，+-W2-C (Rd3Rm)-*，和 +-C(RdiRd2)-W3-* ;其中+和*指出X的連接點，如式I中所指； Y 選自：鍵，*-ch2」，*-〇-#，*-ch2-ch2」，*-o-ch 2」，*-ch2-o-#，其中 * 和 #指出 Y 的連接 點，如式I中所指； W1是 O 或 N(Rm); W2是 O 或 N(RN2); W3是 O 或 N(RN3); Rbi和Rb2各自獨立地選自：氫，氟，羥基，氰基，C η烷基和C i_2烷氧基，其中C i_3烷基和 CV2烷氧基可以任選被C i_2烷氧基或一個或多個氟原子取代； Rei和RE2各自獨立地選自氫，鹵素，氰基，C i_3烷基和C i_2烷氧基，其中C i_3烷基或C i_2烷 氧基可以任選被一個或多個氟原子取代；條件是如果基團Rei和Re2之一是氫則另一個不是 氫； A是環，選自苯基和具有1、2或3個各自選自S、N或O的雜原子的5-6元雜芳基； Rai每次出現時獨立地選自氣，羥基，氛基，鹵素 ，C n烷基或C n烷氧基；其中C n烷基 或Cp3烷氧基可以任選由一個、兩個或多個氟取代； η是1或2 ; Ra2選自氫，RfN-，雜環基，雜環基氧基和雜環基-(NRa)-;其中所述雜環基可以任選被 一個或多個選自Rg的取代基取代，并且其中如果所述雜環基含有-NH部分則所述氮可以任 選被一個或多個基團R h取代；或 Ra2選自：C K烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C 3_6環烷基，C K烷氧基，C 3_6條氧基，C 3_6塊氧基， c3_6環烷氧基，C ^烷基-S (O) w-(其中W是0,1或2)，Cp6烷基-N(R a) -，CV6烷基-N(R a)-羰 基 _，Cp6烷基羰基-N (R a) -，Cp6烷基-N (R a)-羰基-N (Ra) -，CV6烷基-N (R a) -S02-，CV6烷 基-SO2-N (Ra) -，Cp6 烷氧基羰基-N (Ra) -，CV6 烷基羰基-N (Ra) -Cp6 烷基-，C η 烷基-N (Ra)-羰 基-CV6烷基_，C ^烷氧基C ^烷基-;其中C ^烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C 3_6環烷基， CV6烷氧基，C 3_6烯氧基，C 3_6炔氧基，C 3_6環烷氧基，C ^烷基-S(O) w-，Cp6烷基-N(Ra)-， CV6烷基-N (R a)-羰基-，Cp6烷基羰基-N (R a) -，Cp6烷基-N (R a)-羰基-N (Ra) -，Cp6烷 基-N (Ra) -SO2-，CV6烷基-SO 2-N (Ra) -，Cp6烷氧基羰基-N (R a) -，CV6烷基羰基-N (R a) Cp6烷 基_，Cp6烷基-N (R a)-羰基-Cp6烷基-，C η烷氧基-C η烷基可以任選地被R p，苯基，苯氧 基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳基-(NRa)-，雜環基，雜環基氧基或雜環基-N(Ra)-取代；和其中 所述雜芳基或苯基可以任選地用一個或多個選自￥的取代基取代；和其中所述雜環基可以 任選地被一個或多個選自1^的取代基取代；并且其中如果所述雜環基含有-NH部分則所述 氮可以任選被一個或多個基團R h取代； Rdi和R1)2各自獨立地選自氫，氟，羥基，C i_2烷基或C i_2烷氧基；其中C i_2烷基和C i_2烷 氧基可以任選被一個或多個氟原子或選自下述的基團取代：氰基或羥基； Rra和Rm各自獨立地選自氫，氟，羥基，氰基，Cl_3烷基或 Cl_3烷氧基；其中Cl_3烷基和 CV3烷氧基可以任選被一個或多個氟原子或選自下述的基團取代：氰基，羥基或N(RaR b); Rni選自氫或C i_2烷基； Rn2選自氫或C i_2烷基； Rn3選自氛，C 烷基或C 烷基幾基；其中C 烷基和C 烷基幾基可以任選被一個或 多個選自下述的取代基取代：一個或多個氟，氰基，羥基或N(RaRb); RlP Rb每次出現時獨立選自氫和C ^烷基；其中C ^烷基可以任選地被一個或多個選 自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羥基； 或R5P Rb與它們連接至的氮一起可以形成4-6元雜環，其可以具有選自0、S或N的額 外雜原子；其中4-6元雜環可以任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氟，氰基，氧 代或羥基； Rf每次出現時獨立選自R p，氣，Cp6烷基，C 3_6環烷基，C 2_6條基，C 2_6炔基，C K烷氧基， CV6烷基-S (0) w-，（其中W是0,1或2)，Cp6烷基羰基-N(R a)-和CV6烷氧基羰基-N(R a)-; 其中CV6烷基，C 3_6環烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，C ^烷氧基，C ^烷基-S(O) w-，Cp6烷基羰 基-N (Ra)-,Cp6烷氧基羰基-N (Ra)-可以任選由一個或多個選