作為激酶抑制劑的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關專利申請的交叉引用
[0002] 本申請要求標題為"PYRROLOPYRIMIDINECOMPOUNDSASKINASEINHIBITORS(作 為激酶抑制劑的吡咯并嘧啶化合物）"且在2012年11月15日提交的美國臨時專利申請第 61/727, 031號的權益，將該專利申請的全部內容以引用的方式并入本文。
技術領域
[0003] 本文描述的是化合物、制備這類化合物的方法、含有這類化合物的藥物組合物和 藥物以及使用這類化合物和組合物抑制酪氨酸激酶的活性的方法。
【背景技術】
[0004] 布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，Btk)(非受體酪氨酸激酶的 Tec家族的成員）是在除T淋巴細胞和天然殺傷細胞外的所有造血細胞類型中表達的關鍵 信號傳導酶。Btk在將細胞表面B細胞受體（BCR)刺激與下游的細胞內應答相聯系的B細 胞信號傳導路徑中發揮重要作用。
[0005]Btk是B細胞發育、激活、信號傳導和存活的關鍵調節物（Kurosaki，CurrOp Imm，2000,276-281 ;Schaeffer和Schwartzberg，CurrOpImm2000,282-288)〇 此外， Btk在諸多其他造血細胞信號傳導路徑中發揮作用，所述其他造血細胞信號傳導路徑是 (例如）巨噬細胞中的Toll樣受體（Tolllikerec印tor，TLR)和細胞因子受體介導的 TNF-a產生、肥大細胞中的IgE受體（Fc印silonRI)信號傳導、B系淋巴樣細胞中的Fas/ AP0-1細胞凋亡信號傳導的抑制以及膠原刺激的血小板聚集。參見例如C.A.Jeffries等 人，（2003)，JournalofBiologicalChemistry278:26258-26264 ;N.J.Horwood等人， (2003)，TheJournalofExperimentalMedicine197:1603-1611;Iwaki等人（2005)， JournalofBiologicalChemistry280(48):40261_40270;Vassilev等人（1999)， JournalofBiologicalChemistry274(3) : 1646-1656 以及Quek等人（1998)，Current Biology8(20):1137-1140。
【發明內容】
[0006] 本文描述的是布魯頓氏酪氨酸激酶（Btk)的抑制劑。本文還描述的是Btk的不可 逆抑制劑。本文還描述的是Btk的可逆抑制劑。本文另外描述的是Btk的與Btk上的半 胱氨酸殘基形成共價鍵的不可逆抑制劑。本文另外描述的是其他酪氨酸激酶的不可逆抑 制劑，其中所述其他酪氨酸激酶通過具有可與該不可逆抑制劑型成共價鍵的半胱氨酸殘基 (包括Cys481殘基）而與Btk具有同源性（這類酪氨酸激酶在本文中稱為"Btk酪氨酸激 酶半胱氨酸同源物"）。
[0007] 本文還描述的是合成這類可逆或不可逆抑制劑的方法、使用這類可逆或不可逆抑 制劑治療疾病（包括其中Btk的不可逆抑制為患有疾病的患者提供治療有益效果的疾病） 的方法。本文另外描述的是包括Btk的可逆或不可逆抑制劑的藥物制劑。
[0008] 在一個方面，本文提供具有式（I)結構的化合物或其藥學上可接受的溶劑化物、 藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的前藥：
[0009]
【主權項】
1. 一種化合物或其藥學上可接受的溶劑化物、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的前 藥，所述化合物具有如下式（I)結構： 其中：
札為鹵素、-CN、-OR 21、-N (R21) (R22)、-SR21、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的 C1-C4烷氧基、取代或未取代的C ^C6雜烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基 或取代或未取代的(：3-(：8環烷基； G為取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C 2-C4炔基、取代或未取代的C 3-(：8環 烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C ^C4雜烷基、取代或未取代的C 2-C7雜環烷基、鹵素、-CN、-N02、-0R21、-〇CF3、-〇CH 2F、-〇CF2H、-CF3、-SCH3、-N(R 21) S( = 0)2R23、 s( = o)2n(r21) (r22)、-s( = o)r23、-s( = o)2r23、-c( = o)r23、-oc( = o)r23、-co2r21、n(r21) (R22)、-C( = 0)N(R21) (R22)、-N(R21)C( = 0)R23、N(R21)C( = 0)0R22、N(R21)C( = 0)N(R21) (R22) 或 La-A ; La為鍵、-C(R21) (R22)-、-CR21 (OR21)-、-C(0)-、-C0-、-0(R21) (R22)-、-S(R21) (R22)-、-C(R21) (R22) S-、-N (R21) -、-N (R21) C (0) -、-C (0) N (R21) -、-N (R21) C (0) N (R21) -、-0-、-S-、-S (0) -、-S (0)2-、-N (R21) S (0) 2-或-S (0) 2N (R21)-; A為取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基或取代或 未取代的雜芳基； 每一 R24獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-〇CF3、-〇CH2F、-〇CF2H、-CF 3、-SCH3、-N (R21) S (= o)2r23、s( = o)2n(r21) (r22)、-s( = o)r23、-s( = o)2r23、-c( = o)r23、-oc( = o)r23、-co2r21、 N (R21) (R22)、-C ( = 0) N (R21) (R22)、-N (R21) C ( = 0) R23、N (R21) C ( = 0) OR22、N (R21) C ( = 0) N (R21) (R22)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取 代的雜環烷基或取代或未取代的環烷基； 每一 R21和R 22獨立地為H、取代或未取代的C ^C6烷基或取代或未取代的C 3-(：8環烷基； 每一 R23各自獨立地為取代或未取代的C ^C6烷基或取代或未取代的C 3-(：8環烷基； η為0至4 ; Y為選自以下的任選取代的基團！C1-C6亞烷基、C ^C6雜亞烷基、C 6-C12亞芳基、C 3-(：12雜 亞芳基X1-C6亞烷基C 6-c12亞芳基、c ^C6亞烷基C 3-c12雜亞芳基、C ^C6亞烷基C 3-c8亞環烷 基、C1-C6亞烷基C 2-c7雜亞環烷基、C 3-c8亞環烷基、C 2-c7雜亞環烷基、稠合C 3-(：8亞環烷基 C2-C7雜亞環烷基和螺C 3-c8亞環烷基C 2-c7雜亞環烷基； Z 為-c( = 0)、-N(Ra)C( = 0)、-S( = = 0)x，其中 X為 1 或 2,且1^是 H、取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C 3-(：8環烷基； &為 H、-CN、鹵素或 L-J-W ; &和R 8獨立地為H、-CN、鹵素或L-J-W ;或者R 7和R 8合在一起形成鍵； L和J各自獨立地為鍵、取代或未取代的C1-C6亞烷基、取代或未取代的C 3-C8亞環烷基、 取代或未取代的(^-(：6雜亞烷基、取代或未取代的C2-C7雜亞環烷基、取代或未取代的C 6-C12亞芳基、取代或未取代的C3-C12雜亞芳基、-C0-、-0-或-S-; W為H或NR25R26;并且 R25和R26各自獨立地為H、取代或未取代的C ^C6烷基、取代或未取代的C 3-(：8環烷基、 取代或未取代的C1-C6雜烷基、取代或未取代的C 2-(：7雜環烷基、取代或未取代的C6-C12芳基 或取代或未取代的(：3-(：12雜芳基。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中G為L a-A。
3. 根據權利要求2所述的化合物，其中L 3為-0-;并且A為苯基。
4. 根據權利要求3所述的化合物，其中Y為C 2-C7雜亞環烷基。
5. 根據權利要求4所述的化合物，其中Z為-C( = 0)。
6. 根據權利要求5所述的化合物，其中R 6和R 8為H ;并且R 7為H或L-J-W。
7. 根據權利要求6所述的化合物，其中R 7為L-J-W ;L為鍵、取代或未取代的C ^(^亞 烷基或取代或未取代的C3-C8亞環烷基；并且J為鍵、取代或未取代的C ^C6亞烷基、取代或 未取代的C3-C^E環烷基、取代或未取代