由6,10-二甲基十一碳-3,5,9-三烯-2-酮制備的(6r,10r)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及（6R, 10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮及其反應產物的領域。
[0002] 發明背景
[0003] (6R，10R)_6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮是一種重要的中間體，特別是對于合成 (R，R)-異植醇[=(3RS，7R，11R) -3, 7, 11，15-四甲基十六碳-1-烯-3-醇]、（R，R)-植醇 和生育酚而言。
[0004] 異植醇、植醇和生育酚是手性物質，其中后兩種以"全R"立體異構體的形式存在于 自然界中。植醇包含2個立構中心以及另外的產生E/Z-立體異構體的三取代的碳-碳雙 鍵，而異植醇和生育酚具有3個立構中心。因此，存在多種異構體。
[0005] 已證實，天然存在的生育酚的立體異構體（2R，4'R，8'R)-生育酚，特別是 (2R，4'R，8'R)_a-生育酚，具有最高的生物活性（生物效能）。
[0006] 然而，由于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)_植醇的天然來源非常有限，因此市 場上對于（2R，4'R，8'R)-生育酚和（R，R)_異植醇以及（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五 烷-2-酮的有效合成有強烈的需求，（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮為這些產物 的起始物料，其適用于工業規模應用。
[0007] 此外，由于例如H.Weiser等人在J.Nutr. 1996, 126(10)，2539-49中已證實，在位 于分子環中醚氧原子附近的手性中心處具有R-構型（即，2R-構型）的生育酚與具有S-構 型的對應異構體相比表現出更高的生物活性（生物效能），因此對（21?，4'1?，8'1〇-生育酚， 特別是（2R，4'R，8'R)_a-生育酚的有效工業規模合成有強烈的需求。
【發明內容】
[0008] 因此，本發明要解決的問題是提供一種制備（6R，10R) -6, 10, 14-三甲基十五 烷-2-酮的方法。
[0009] 令人驚奇的是，已發現此問題可通過根據權利要求1所述的方法來解決。已證實， 可由起始物料的異構體混合物獲得一種感興趣的特定異構體，所述混合物即為（3E，5E)-、 (3E，5Z) -、（3Z，5E)-和（3Z，5Z) -6, 10-二甲基^^一碳 _3, 5, 9-三烯-2-酮的混合物。
[0010] 本發明的優選實施方式允許通過使用順式/反式異構化來利用非期望的異構體。 不對稱氫化是本發明的關鍵要素之一，其可通過將待被不對稱氫化的酮縮酮化以及使用特 定的添加劑來在質量和速度方面得到改善。
[0011] 本發明的方法允許由異構混合物高效且高質量地制備目標分子，從而允許其用于 工業規模制備。所述方法是非常有利的，因為其以有效的方式由起始產物的立體異構體混 合物形成期望的手性產物。
[0012] 本發明的另外的方面為另外的獨立權利要求的主題。特別優選的實施方案是從屬 權利要求的主題。
【具體實施方式】
[0013] 在第一方面，本發明涉及一種以多步合成的方式由6, 10-二甲基十一 碳-3, 5, 9-三烯-2-酮制備（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮的方法，其包括以下 步驟：
[0014]a)提供（3E, 5E)-、（3E, 5Z)-、（3Z, 5E)-和（3Z, 5Z)-6, 10-二甲基十一 碳-3, 5, 9-三烯-2-酮的混合物；
[0015]b)將6, 10-二甲基^^一碳-3, 5, 9-三烯-2-酮的至少一種（5E)異構體和/或至 少一種（5Z)異構體從步驟a)的混合物分離；
[0016]c)在手性銥絡合物的存在下使用分子氫進行不對稱氫化并且生成（R)-6, 10-二 甲基十一烷-2-酮；
[0017]d)將（R)-6, 10-二甲基^^一烷-2-酮化學轉化成（R，E)-6, 10, 14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮和（R，Z)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物；
[0018]e)將6, 10, 14_二甲基十五碳_5_條_2_酬的一種異構體從步驟d)中獲得的混合 物分離；
[0019]f)在手性銥絡合物的存在下使用分子氫進行不對稱氫化并且生成 (6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五烷-2-酮；
[0020] 其中所述步驟a)_f)的順序為a、b、c、d、e、f。
[0021] 在本文件中術語〃彼此獨立地〃是指在取代基、部分或基團的上下文中，相同指定 的取代基、部分或基團可在同一分子中同時以不同的含義出現。
[0022]"Cx_y-烷基"基團是包含x至y個碳原子的烷基基團，即，例如Cf烷基基團是包 含1至3個碳原子的烷基基團。烷基基團可為直鏈或支鏈。例如，-CH(CH3)-CH2-CH3被視為 c4-烷基基團。
[0023]"Cx_y-亞烷基"基團是包含x至y個碳原子的亞烷基基團，S卩，例如(：2_(：6亞烷 基基團是包含2至6個碳原子的烷基基團。亞烷基基團可為直鏈或支鏈的。例如，基 團-CH(CH3) -CH2-被視為C3-亞烷基基團。
[0024] 在本文件中"酚醇"是指羥基與芳族基團直接結合的醇。
[0025] 本文件中使用的術語"（R，R)_異植醇"是指（3RS，7R，11R)_3,7, 11，15-四甲基 十六碳_1_稀_3_醇）。
[0026] 本文件中使用的術語"（R，R)-植醇"是指（2E，7R，11R)-3, 7,11，15-四甲 基_2_十六碳稀-1-醇）。
[0027] 如本文件中使用時，以"聚"為首的物質名稱如聚硫醇，是指在形式上每分子包含 兩個或更多個相應官能團的物質。
[0028] 如本文件中使用時，術語"立體異構中心"是攜帶多個如下基團的原子，這些基團 中的任何兩個基團之間的互換導致產生立體異構體。立體異構體是這樣的異構分子，該異 構分子具有相同分子式和鍵合原子的順序（構成）但它們的原子在空間上的三維取向不 同。
[0029] 立體異構中心處的構型被限定為R或S。確定立體化學中絕對構型的R/S概念和 規則對于本領域的技術人員而言是已知的。
[0030] 在本文件中，如果將分子氫加至碳-碳雙鍵導致形成立體異構碳中心，則所述 碳-碳雙鍵被定義為"前手性的"。
[0031] 順式/反式異構體為在雙鍵處具有不同取向的構型異構體。在本文件中，術語"順 式"的使用等同于"Z"（反之亦然），并且"反式"的使用等同于"E"（反之亦然）。因此，例 如，術語"順式/反式異構化催化劑"等同于術語"E/Z異構化催化劑"。
[0032] "順式/反式異構化催化劑"是能夠將順式異構體（Z-異構體）異構化成順式/反 式異構體混合物（E/Z異構體混合物）或將反式異構體（E-異構體）異構化成順式/反式 異構體（E/Z異構體混合物）的催化劑。
[0033] 術語"E/Z"、"順式/反式"和"R/S"分別表示E和Z的混合物、順式和反式的混合 物以及R和S的混合物。
[0034] 如果符號或基團的相同標記存在于數個式中，則在本文件中，一個具體的式的語 境中對所述基團或符號所做的定義也適用于包括所述相同標記的其他式。
[0035] 在本文件中，任何單虛線均表示取代基與分子的其余部分結合的鍵。
[0036] 6, 10-二甲基^^一碳_3, 5, 9-三烯-2-酮是一種已知的物質，可商購獲得并且是 (3E，5E) -、（3E，5Z) -、（3Z，5E)-和（3Z，5Z) -6, 10-二甲基^^一碳 _3, 5, 9-三烯-2-酮的混 合物。不受其合成的影響，異構體（3E，5E)_和（3E，5Z)-6, 10-二甲基^^一碳-3, 5, 9-三 烯-2-酮是占主導地位的，通常總和占所有異構體的約95重量％。
[0037] 在所述方法的第一步驟（步驟a)中，提供（3E，5E) -、（3E，5Z) -、（3Z，5E)-和 (3Z，5Z)-6, 10-二甲基^^一碳-3, 5, 9-三烯-2-酮的混合物。
[0038] 分離
[0039] 步驟b)和e)是分離步驟。步驟b)涉及將6, 10-二甲基^--碳_3, 5, 9_三稀_2_酮 的至少一個（5E)-異構體和/或至少一個（5Z)異構體從步驟a)的混合物分離，并且步驟e)涉及將（R) _6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的異構體中的一種從步驟d)中獲得的 混合物分離。
[0040] 步驟b)和/或e)中的這種異構體分離可以不同的方式進行。第一種可能是通過 色譜法來分離。另一種優選的分離方式是通過蒸餾來進行步驟b)和/或e)中的異構體的 分離。所述分離由于所述異構體具有不同沸點而成為可能。為了最小化異構體的熱降解， 可取的是在減壓下通過蒸餾柱來進行蒸餾。
[0041] 由于待分離的異構體具有不同的沸點（參見表1)，因此異構體可通過蒸餾來分 離。通過使用特定的蒸餾技術和設備，可分離具有更高或更低沸點的異構體。
[0042]
【主權項】
1. 一種以多步合成的方式由6，10-二甲基^^一碳_3,5,9_三烯-2-酮制備（6R， 10R)-6,10,14-三甲基十五烷-2-酮的方法，其包括以下步驟： a) 提供（3E，5E)-、（3E，5Z)-、（3Z，5E)_ 和（3Z，5Z)-6，10-二甲基^-一碳-3, 5,9-三 烯-2-酮的混合物； b) 將6,10-二甲基^^一碳_3, 5,9-三烯-2-酮的至少一種（5E)-異構體和/或至少一 種（5Z)-異構體從步驟a)的所述混合物分離； c) 在手性銥絡合物的存在下使用分子氫進行不對稱氫化并且生成（R)-6,10-二甲基 i 燒-2-酮； d) 將（R) -6,10-二甲基十一烷-2-酮化學轉化成（R，E) -6,10,14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮和（R，Z)-6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的混合物； e) 將6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的一種異構體從步驟d)中獲得的所述混合 物分離； f) 在手性銥絡合物的存在下使用分子氫進行不對稱氫化并且生成（6R，10R)-6，10， 14-三甲基十五烷-2-酮； 其中所述步驟a)_f)的順序為a、b、c、d、e、f。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于：在步驟c)之前進行步驟c。） c。）形成步驟b)中分離的6，10_二甲基十一碳_3,5,9_三烯-2-酮的所述異構體的縮 酮； 并且在步驟c)中，6,10-二甲基十一碳-3, 5,9-三烯-2-酮的所述縮酮被不對稱氫 化，并且在所述不對稱氫化后，經氫化的縮酮被水解成酮并且生成（R)_6,10-二甲基十一 燒-2-酮。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于：在步驟f)之前進行步驟f。） f。）形成步驟e)中分離的6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的所述異構體的縮酮 并且在步驟f)中，6,10,14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮的所述縮酮被不對稱氫化， 并且在所述不對稱氫化后，經氫化的縮酮被水解成酮并且生成^R，10R)-6,10,14-三甲基 十五燒