新型二環苯基-吡啶/吡嗪用于治療癌癥的制作方法
【專利說明】新型二環苯基-吡啶/吡嗪用于治療癌癥
[0001] 本發明涉及有機化合物，其用于哺乳動物治療，且特別是抑制過表達⑶K8或細胞 周期蛋白C的細胞的增殖并誘導細胞周期停滯和凋亡，用于治療癌癥。 發明領域
[0002] 細胞周期蛋白依賴性激酶（⑶K)復合物是高度保守的Ser/Thr激酶家族，且已顯 示其通過結合調節伴侶（通常為細胞周期蛋白）而被活化。基于序列和功能相似性，共有 20個CDK家族成員以及5個CDK樣蛋白。CDK調節細胞周期的各種關鍵轉變并在轉錄、凋 亡和神經元功能調節中發揮重要作用。
[0003] 已將CDK的失調關聯至病理事件以及增殖性和非增殖性疾病，包括癌癥、阿爾茨 海默病（AD)、帕金森病、中風/局部缺血、疼痛、外傷性腦損傷、腎病、炎癥疾病、2型糖尿病、 病毒感染（HSV、HCMV、HPV、HIV)。
[0004]⑶K8是一種細胞周期蛋白C-依賴性⑶K家族激酶并用作轉錄調節因子。已確認 了⑶K8的數個磷酸化靶點，包括RNA聚合物II(RNAPII)C-末端結構域（CTD)、組蛋白H3、 通用轉錄因子（GTF)亞單位和某些反式激活因子。CDK8還已被描述為致瘤信號通路中的轉 錄輔激活物，所述通路包括連環蛋白通路、血清反應網絡、腫瘤生長因子TGF0信號通 路、P53通路以及甲狀腺激素-依賴性轉錄。CDK8和細胞周期蛋白C的共定位還報道在神 經變性疾病例如AD中。發現CDK8在各種人類癌癥中頻繁異常調節，所述癌癥例如結腸癌、 胃癌和黑素瘤。通過短發夾RNA(shRNA)抑制CDK8抑制了體外和體內模型中的癌癥細胞增 殖，并誘導細胞周期停滯和凋亡。雖然水飛薊賓（分離自奶薊草（水飛薊）的水飛薊素的 主要活性成分）已顯示出在結腸癌中通過下調CDK8表達的強大細胞生長抑制，但沒有處于 臨床發展下的已知的CDK8直接抑制劑。因此，具有發展用于癌癥患者的CDK8抑制劑的巨 大的未滿足的醫療需求。 發明概要
[0005]本發明的目標是式I新化合物，它們的制造，基于根據本發明的化合物的藥物和 它們的產品，以及式I化合物用于治療癌癥的用途。
[0006] 發明詳沐 [0007]定義
[0008]如本文使用的，術語"Cm烷基"單獨或組合表示含有1-6個，特別是1-4個碳原子 的飽和的、直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特 別的"Cm烷基"是甲基、乙基、異丙基和叔丁基。
[0009]術語"Cm烷氧基"單獨或組合表示基團Cp6烷基-0_，其中"Cm烷基"如上所定義； 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。特別 的"Cp6烷氧基"是甲氧基和乙氧基，且更特別的是甲氧基。
[0010]術語"CxH2x"單獨或組合表示含有1-6個，特別是1-4個碳原子的飽和的、直鏈或 支鏈烷基。
[0011] 術語"CyH2y"單獨或組合表示含有2-6個，特別是2-4個碳原子的飽和的、直鏈或 支鏈烷基。
[0012] 術語"環烷基"單獨或組合表示含有3-7個碳原子，特別是3-6個碳原子的飽和碳 環，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。特別的"環烷基"是環丙基、環戊基和 環己基。
【主權項】
1.式（I)化合物 〇
S N R2是氨基羰基，C卜6烷氧基-C yH2y-氨基-CxH2x-，Cp6烷氧基-C xH2x-磺酰基氨基-CxH2x-， (^6烷基幾基氨基-C xH2x-，(^_6烷基橫酰基氨基-C xH2x-，環烷基幾基氨基-CxH2x-，環烷基橫酰 基氨基-C xH2x-，羥基-CxH2x-，羥基-CyH 2y-氨基-CxH2x-，羥基-CxH2x-羰基氨基-C xH2x-或苯基 羰基氨基-CxH2x-; R3是苯基，其是未取代的或被鹵素取代； R4是氫，C K烷基或鹵素； R5是氫，C K烷基或鹵素； 或者R4和R5與它們相連的碳原子一起形成環烷基； R6是氫或鹵素； R7是氣，C K烷基，C K烷基硫基，C K烷基橫醜基，氣基或鹵素； X 是 1-6 ; y 是 2_6 ; 或其藥學上可接受的鹽。
2. 根據權利要求1的化合物，其中 R1選自 _R
R2是氨基羰基，C卜6烷氧基-C yH2y-氨基-CxH2x-，Cp6烷氧基-C xH2x-磺酰基氨基-CxH2x-, (^6烷基幾基氨基-C xH2x-，(^_6烷基橫酰基氨基-C xH2x-，環烷基幾基氨基-CxH2x-，環烷基橫酰 基氨基-C xH2x-，羥基-CxH2x-，羥基-CyH 2y-氨基-CxH2x-，羥基-CxH2x-羰基氨基-C xH2x-或苯基 羰基氨基-CxH2x-; R3是苯基，其是未取代的或被鹵素取代一次； R4是氫，C K烷基或鹵素； R5是氫，C K烷基或鹵素； 或者R4和R5與它們相連的碳原子一起形成環烷基； R6是氫或鹵素； R7是氣，C K烷基，C K烷基硫基，C K烷基橫醜基，氣基或鹵素； X 是 1-6 ; y 是 2_6 ; 或其藥學上可接受的鹽。
3. 根據權利要求1或2的化合物，其中 R1選自
R2是氨基羰基，甲氧基乙基氨基甲基，甲氧基乙基磺酰基氨基甲基，甲基羰基氨基甲 基，乙基羰基氨基甲基，異丙基羰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基甲基，環己基羰基氨基甲基， 環丙基磺酰基氨基甲基，羥基甲基，羥基乙基氨基甲基，羥基甲基羰基氨基甲基或苯基羰基 氨基甲基； R3是苯基或氯苯基； R4是氫，甲基或氟； R5是氫，甲基或氟； 或者R4和R5與它們相連的碳原子一起形成環丙基； R6是氫或氟； R7是氫，甲基，乙基，甲基硫基，甲基磺酰基，氨基，氟或氯； 或其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1或2的化合物，其中 R1是
5 R2是氨基羰基，C η烷基羰基氨基-C xH2x-或羥基-CxH2x-; R3是苯基，其是未取代的或被鹵素取代一次； R4是氫，C K烷基或鹵素； R5是氫，C K烷基或鹵素； 或者R4和R5與它們相連的碳原子一起形成環烷基； R6是氫或鹵素； X 是 1_6 〇
5.根據權利要求4的化合物，其中 R1是
， R2是氨基羰基，甲基羰基氨基甲基或羥基甲基； R3是苯基或氣苯基； R4是氫，甲基或氟； R5是氫，甲基或氟； 或者R4和R5與它們相連的碳原子一起形成環丙基； R6是氫或氟。
6. 根據權利要求1或2的化合物，其中 R1是
R2是氨基羰基，C η烷氧基-C yH2y-氨基-CxH2x-，Cp6烷氧基-C xH2x-磺酰基氨基-CxH2x-, (^_6烷基幾基氨基-C xH2x_，(^_6烷基橫酰基氨基-C xH2x_，環烷基幾基氨基-CxH2x_，環烷基橫酰 基氨基-C xH2x-，羥基-CxH2x-，羥基-CyH 2y-氨基-CxH2x-，羥基-CxH2x-羰基氨基-C xH2x-或苯基 羰基氨基-CxH2x-; R3是苯基； R7是氣，C K烷基，C K烷基硫基，C K烷基橫醜基，氣基或鹵素； X 是 1-6 ; y 是 2_6 〇
7. 根據權利要求6的化合物，其中 R1是
R2是氨基羰基，甲氧基乙基氨基甲基，甲氧基乙基磺酰基氨基甲基，甲基羰基氨基甲 基，乙基羰基氨基甲基，異丙基羰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基甲基，環己基羰基氨基甲基， 環丙基磺酰基氨基甲基，羥基甲基，羥基乙基氨基甲基，羥基甲基羰基氨基甲基或苯基羰基 氨基甲基； R3是苯基； R7是氫，甲基，乙基，甲基硫基，甲基磺酰基，氨基，氟或氯。
8.根據權利要求1-7任一項的化合物，其選自 5_ [5- ((R) -2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮； 5_[5- ((R) -2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-3, 3-二甲基-1，3-二氫-吲 哚-2-酮； 5-{5-[ (R)-1-(2-氯-苯基）-2-羥基-乙基氨基]-吡啶-3-基}-1，3-二氫-吲 哚-2-酮； 5-{5-[ (S)-1-(2-氯-苯基）-2-羥基-乙基氨基]-吡啶-3-基}-1，3-二氫-吲 哚-2-酮； 5_ [5- ((R) -2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮； (R)-5' -(5-((2-羥基-1-苯基乙基）氨基）吡啶-3-基）-螺[環丙烷-1，3' -吲哚 啉]-2' -酮； 5_ [5- ((R) -2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-1，3-二氫-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-2-酮； 3, 3-二氟-5-[5- ((R) -2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-1，3-二氫-吲 哚-2-酮； 5_ [5- ((R) -2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-1，3-二氫-吡咯并[3, 2-b] 吡啶-2-酮； 6_氟-5-[5-((R)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-1,3-二氫-吲 哚-2-酮； 7_氟-5-[5-((R)-2-羥基-1-苯基-乙基氨基）-吡啶-3-基]-1，3-二氫-吲 哚-2