作為多巴胺d1配體的雜芳族化合物的制作方法
【專利說明】作為多巴胺D1配體的雜芳族化合物 發明領域
[0001] 本發明大體上涉及雜芳族化合物，其為多巴胺Dl配體，例如多巴胺Dl激動劑或部 分激動劑。
[0002] 發明背景
[0003] 多巴胺通過兩種多巴胺受體家族（Dl樣受體（DlR)及D2樣受體（D2R))而對 神經元起作用。Dl樣受體家族由在大腦的許多區域中表達的Dl及D5受體組成。已 在例如紋狀體及伏隔核（nucleusaccumbens)中發現DlmRNA。參見例如Missale C,NashSR,RobinsonSff,JaberM,CaronMG"Dopaminereceptors:fromstructureto function"，PhysiologicalReviews78:189-225(1998)。藥理學研宄已報道Dl及D5 受 體（D1/D5)(即Dl樣受體）與腺苷酸環化酶的刺激有關，而D2、D3及D4受體（即D2樣受 體）與cAMP產生的抑制有關。
[0004] 多巴胺Dl受體牽涉大量神經藥理學及神經生物學功能。例如，Dl受體涉及 不同類型的記憶功能及突觸可塑性。參見例如Goldman-RakicPS等人，"Targeting thedopamineDlreceptorinschizophrenia:insightsforcognitive dysfunction"，Psychopharmacology174(1) :3-16(2004)。此外，Dl受體已牽涉多種精 神、神經、神經發育、神經變性、情緒、動機性、代謝、心血管、腎、眼、內分泌和/或本文中描 述的其它病癥，包括精神分裂癥（例如精神分裂癥中的認知癥狀及負性癥狀）、與D2拮抗 劑療法相關的認知損害、ADHD、沖動、自閉癥譜系障礙（autismspectrumdisorder)、輕度 認知損害（MCI)、年齡相關的認知下降、阿爾茨海默癡呆、帕金森氏病（PD)、亨廷頓舞蹈癥、 抑郁癥、焦慮、難治性抑郁癥（TRD)、雙相型障礙、慢性情感淡漠、興趣缺失、慢性疲勞、創傷 后應激障礙、季節性情感障礙、社交焦慮障礙、產后抑郁癥、血清素綜合征、物質濫用及藥 物依賴、圖雷特綜合征（Tourette'ssyndrome)、遲發性運動障礙、嗜睡、性功能障礙、偏頭 痛、系統性紅斑狼瘡（SLE)、高血糖癥、血脂異常、肥胖癥、糖尿病、敗血癥、缺血后腎小管壞 死、腎衰竭、頑固性水腫（resistantedema)、發作性睡病、高血壓、充血性心力衰竭、手術 后眼部張力過低、睡眠障礙、疼痛及哺乳動物中的其它病癥。參見例如GouletM，Madras BK"D(I)dopaminereceptoragonistsaremoreeffectiveinalleviatingadvanced thanmildparkinsonisminl-methyl-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-treated monkeys",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapy292(2):714-24(2000)； SurmeierDJ等人，''Theroleofdopamineinmodulatingthestructureandfunction ofstriatalcircuits"，Prog.BrainRes.183:149-67(2010)。
[0005] 為了研發新穎且更有效的藥物以治療與Dl活化失調相關的疾病或病況（諸如本 文中描述的那些），需要調節（諸如激動或部分激動）Dl的新穎或改良的藥劑。
[0006] 發明概述
【主權項】
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中： X1為 N 或 CT 4; Q1為含N的5元至6元雜芳基或含N的5元至6元雜環烷基，其各自任選地被一個R 9 取代，且進一步任選地被1、2、3或4個Rltl取代； T1、T2、T3及T 4各自獨立地選自：H、鹵素、-CN、C η烷基、C η鹵代烷基、環丙基、氟環丙 基、Cp4烷氧基、C i_4鹵代烷氧基及-C ( = 0) -O- (C η烷基）； R1及R2各自獨立地選自：H、鹵素、-CN、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基、C η鹵代烷 氧基、C3_6環烷基、-C ( = 0) OH及-C ( = 0) -0- (C η烷基），其中所述C η烷基及C 3_6環烷基 各自任選地被1、2、3、4或5個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、-OH、-CN、CV 4烷 基、Cp4鹵代烷基、C n烷氧基及C 代烷氧基； R3及R4各自獨立地選自：H、鹵素、-OH、-NO 2、-CN、-SF5、Cp6烷基、C η鹵代烷基、C η鹵代 烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_7環烷基、4元至10元雜環烷基、-N(R5) (R6)、-N(R7) (C( = 0) R8)、-C ( = 0) -N(R5) (R6)、-C ( = 0) R8、-C ( = 0) -OR8、-N(R7) (S ( = 0) 2R8)、-S ( = 0) 2-N(R5) (R6)、-SR8及-OR 8,其中所述CV6烷基、C 3_7環烷基及雜環烷基各自任選地被I、2或3個各自 獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-CN、-OH、CV 4烷基、C η烷氧基、C η鹵代烷基、C η鹵 代烷氧基、C3_6環烷基、-N(R5) (R6)、-N(R7) (C( = 0)R8)、-C( = 0)-0R8、-C( = 0)H、-C( = 0) R8、-C ( = 0) N (R5) (R6)、-N (R7) (S ( = 0) 2R8)、-S ( = 0) 2-N (R5) (R6)、-SR8及-OR 8; R5為H、C i_4烷基、C i_4鹵代烷基或C 3_7環烷基； R6為H或選自Ag烷基、Cp4鹵代烷基、C 3_7環烷基、4元至10元雜環烷基、C 6_1(l芳基、5 元至10元雜芳基、（C3_7環烷基）-C η烷基-、（4元至10元雜環烷基）-C η烷基-、（C 6_1(|芳 基）-CV4烷基-及（5元至10元雜芳基）-C H烷基-，其中上述各個選項任選地被1、2、3或4 個各自獨立地選自下列的取代基取代：-OH、-CN、Cp4烷基、C 3_7環烷基、C η羥基烷基、-S-C卜4 烷基、_c( = 0)H、_C( = 0)-(^_4 烷基、_C( = CO-O-Ch 烷基、_C( = 0)-NH2、_C( = 0)-Ν((^_4 烷基）2、Cp4鹵代烷基、C i_4烷氧基及C i_4鹵代烷氧基； 或R5及R 6與它們所連接的N原子一起形成4元至10元雜環烷基或5元至10元雜 芳基，其各自任選地被1、2、3、4或5個各自獨立地選自下列的取代基取代：鹵素、-OH、氧 代、-C( = 0)H、-C( = 0)0H、-C( = 0)-(^4烷基、-C( = 0)-NH2、-C( = 0)，((^_4烷基）2、-cn、 (^4烷基、C η烷氧基、C η羥基烷基、C η [if代烷基及C η [if代烷氧基； R7選自H、C η烷基及C 3_7環烷基； R8選自C ^烷基、C 3_7環烷基、4元至14元雜環烷基、C 6_1(|芳基、5元至10元雜芳基、（C 3_7 環烷基）-Cp4烷基-、（4元至10元雜環烷基）-C η烷基-、（C 6_1Q芳基）-C η烷基-及（5元 至10元雜芳基）-Cp4烷基-，其中上述各個選項任選地被1、2或3個各自獨立地選自下列 的取代基取代：鹵素、_CF 3、-CN、-ΟΗ、氧代、-S-Cp4烷基、C η烷基、C η鹵代烷基、C 2_6烯基、 (^6炔基、C 3_7環烷基、C η烷氧基及C η鹵代烷氧基； R9為C η烷基、C η鹵代烷基、-CN、-SF 5、-N(R5) (R6)、CV6烷氧基、C ^鹵代烷氧基、C 3_7 環烷氧基或C3_7環烷基，其中所述C η烷基及C 3_7環烷基各自任選地被1、2、3、4或5個各自 獨立地選自下列的取代基取代：鹵素 、-N (R5) (R6)、Cg烷基、C η鹵代烷基、C 3_7環烷基、C η 烷氧基及Cp4鹵代烷氧基； 各Rltl獨立地選自：鹵素、-〇H、-CN、-SF 5、-NO2、氧代、硫羰基、Cp6烷基、C ^鹵代烷基、C ^ 羥基烷基、Cp6烷氧基、C 代烷氧基、C 3_7環烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、C 6_1(|芳基、4兀至10 元雜環烷基、5元至10元雜芳基、（C3_7環烷基）-C η烷基-、（4元至10元雜環烷基）-C η烷 基-、（C6_1Q芳基）-C i_4烷基-、（5 元至 10 元雜芳基）-C i_4烷基-、-N (R 5) (R6)、-N (R7) (C (= 0) R8)、-S ( = 0) 2N (R5) (R6)、-C ( = 0) -N (R5) (R6)、-C ( = 0) -R8、-C ( = 0) -OR8、-SR8及-OR 8， 其中所述Cp6烷基、C 3_7環烷基、C 6_1(|芳基、4元至10元雜環烷基、5元至10元雜芳基、（C 3_7 環烷基）-Cp4烷基-、（4元至10元雜環烷基）-C η烷基-、（C 6_1Q芳基）-C η烷基-及（5元 至10元雜芳基）-Cp4烷基-各自任選地被1、2、3或4個各自獨立地選自下列的取代基取代： 鹵素、0H、-CN、-NO 2、CV4烷基、C 卜4羥基烷基、C 卜4烷氧基、-N (R 5) (R6)、-S- ((V4烷基）、-S (= 0) 2_ (Cp4烷基）、C 6_1(|芳基氧基、[任選地被1或2個C η烷基取代的（C 6_1(|芳基）-C η烷基 氧基 _]、氧代、_C ( = 0) H、-C ( = 0) _(]卜4烷基、-C ( = 0) 0-C 卜4烷基、-C ( = 0) NH 2、-NHC (= 0)H、-NHC( = 0)-((V4烷基）、C 3_7環烷基、5元或6元雜芳基、C η鹵代烷基及C η鹵代烷氧 基； 或R9及鄰近的R1(1與它們所連接的Q1上的兩個環原子一起形成稠合苯環或稠合5元或 6元雜芳基，其各自任選地被1、2、3、4或5個獨立地選擇的Rltla取代；且 各 Rltla獨立地選自鹵素、-OH、-N(R5) (R6)、-C( = 0)0H、-C( = 0)-(^_4烷基、-C(= 0)-NH2、-C ( = 0)-N(Ch烷基）P-Cl-SFpCV4烷基、C1^烷氧基、C1^羥基烷基、C 1^鹵代烷 基及Cp4鹵代烷氧基； 條件是所述式I的化合物不為4-(4-咪唑-1-基-苯氧基）-3-甲基-IH-吡唑并 [4,3-c]吡啶。
2. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1為N。
3. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1為CT 4。
4. 權利要求1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中T ^T2J3及T 4各自獨 立地選自H、F、-CN、甲氧基、(^氟烷氧基、甲基和C 1氟烷基。
5. 權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中T 2為H并且T 3為H。
6. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為式Ia的化合物：
7. 權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物為式Ib的化合物：
8. 權利要求1-7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R1及R2各自獨立地選自：H、鹵素、-CN、C η烷基、C η鹵代烷基、C η烷氧基、C η鹵代烷 氧基及C3_4環烷基； R3及R4各自獨立地選自：H、鹵素、-OH、-CN、C η烷基、C η鹵代烷基、C η鹵代烷氧基、 C3_4環烷基、4元至7元雜環烷基、-N (R 5) (R6)及-OR8; R5及R6各自獨立地為H或選自C i_4烷基、C i_4鹵代烷基及C 3_7環烷