一種拆分法制備(r)-(+)-1-萘乙胺的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種消旋化合物的拆分方法，具體設及一種拆分消旋1-蒙己胺制備 佩-(+)-1-蒙己胺的新方法。
【背景技術】
[0002] 1-蒙己胺是重要的手性中間體，在有機合成、新藥研究和多膚合成領域有著廣泛 的應用，因此合成它在醫藥領域具有重要意義。同時1-蒙己胺作為手性輔助基，（R)或者 (S)-l-蒙己胺和相應的醒反應得到的手性N-亞烷基蒙己胺，N-亞烷基蒙己胺是合成第二 代擬巧劑cinacalcet的重要中間體。
[0003] 楊武星（CN200710094139. 7)等^k天冬氨酸為拆分劑，在一定的溶劑中得到光 學純的佩-1-蒙己胺和光學純的做-1-蒙己胺，其e.e.值98%W上，收率30%W上。
[0004] 此外，胡鍵（ChineseJournalofSyntheticQiemistry，2010, 18, 61)等人用 D-酒石酸為拆分劑對混旋的1-蒙己胺進行拆分，在一定的溶劑中控制一定的固液比例，最 終得到光學純的（時-1-蒙己胺和（S)-l-蒙己胺，其e.e.值為98%，收率31%。
[0005] 2002 年，MarcoPallavicini(Tetr址e化on;Asymm，2002, 13, 2277)提出了W
[5] -3-駿基-2-蒙甲酸異亞丙基甘油醋為拆分劑，在甲醇中混合反應，得到（S)-l-蒙己胺， 其e.e.值達到91%。
[0006] 2005 年，KazuWkoSaigo(Tetr址e化on;Asymm，2005, 16, 3807)報道了 一 種W 6-甲氧基-2-蒙基-a-哲基己酸為拆分劑制備光學純的1-蒙己胺的方法。拆分過程W 做-6-甲氧基-2-蒙基-a-哲基己酸為拆分劑，在己醇-水中加熱回流，最后得到光學純的 做-1-蒙己胺，e.e.值達到99〇/〇。
[0007] 蒙己胺的拆分也可用一些生物學拆分劑來完成，但上述拆分過程有的工藝較為繁 瑣，有的收率較低，有的成本較高，有的拆分劑較為昂貴，都不是很理想的化學拆分方法。
[0008] 1985 年，tenHoeve和Wytiberg(J.Org.Qiem. 1985, 50, 4508-4514)設計并 合成出了環磯酸類拆分劑。孫鳳霞等利用環磯酸對對哲基苯甘氨酸（CN101792398)、絲氨 酸（CN103755582)進行了大量探索研究，并取得較好的拆分效果。但是上述拆分方法對于 拆分混旋（1)-蒙己胺是不適用的。
[0009] 在化steur發現立體化學150年后的今天，拆分仍然是"反復試驗、不斷摸索"的一 個過程。盡管有很多試驗和嘗試，但現在拆分過程既沒有計算機輔助模型，沒有非對映體鹽 的晶體數據的詳細檢查，沒有非對映體鹽的能量差研究，也沒有經驗相關形成的假設，更不 用說形成理論去預測一個拆分技術。化學拆分仍然是一個需要反復嘗試，不斷摸索的過程， 相互之間沒有規律可W參考，有時分子結構非常類似的混旋底物，仍然不能用同一個拆分 劑或結構相似的拆分劑拆分（Angew.Chem.Int.Ed. 1998，37(17): 2349-2354)。探索 拆分某一混旋底物的拆分方法，需要篩選手性拆分劑，探索溶劑環境W及摸索具體的工藝 條件等，都需要創造性思維和創作性探索。Wa-對甲苯橫酷基-(巧-苯丙氨酸拆分3-氨 基嗽晚為例：W甲醇為溶劑，R構型復鹽優先析出；W己醇為溶劑，S構型復鹽優先析出。拆 分與溶劑種類及拆分劑之間亦無規律可言。對于手性化合物的拆分是一項工作量極大急需 探索的工作。因此研究開發適合直接拆分混旋1-蒙己胺的方法，是一項耗時耗力的開創性 工作。
[0010] 本課題組研究人員在上述工作的基礎上，通過大量辛苦的創造性探索和實驗，對 溶劑環境和具體工藝條件進行進一步探索，去尋找一種拆分能力好并可W直接拆分1-蒙 己胺的方法。
【發明內容】
[0011] 本發明的目的在于提供一種收率高、光學純度高、拆分效率高、成本低、操作簡單 的拆分法直接制備（時-(+)-1-蒙己胺的方法。
[0012] 為實現上述目的，本發明所采取的技術方案具體如下： 一種拆分法制備（時-(+)-1-蒙己胺的方法，其具體包括如下步驟： (1)將混旋1-蒙己胺和拆分劑在醇溶液中加熱回流，降溫，濾出（時-(+)-1-蒙己胺和 拆分劑形成的非對映異構體鹽固體； 似將步驟（1)得到的非對映異構體鹽經解離后得到佩-(+)-1-蒙己胺； 其中，所述的拆分劑包括主拆分劑和助拆分劑，所述主拆分劑為（+)-4-苯基-2-哲 基-5, 5-二甲基-2-氧代-1，3, 2-二氧磯雜環己燒，所述助拆分劑為（+)-4-(2-氯苯 基）-2-哲基-5, 5-二甲基-2-氧代-1，3, 2-二氧磯雜環己燒。
[0013] 所述的拆分劑與混旋1-蒙己胺的摩爾數比例為（1~2) : 1。
[0014] 所述的主拆分劑與所述助拆分劑的摩爾數比不低于1:1。即主拆分劑（+)-4-苯 基-2-哲基-5, 5-二甲基-2-氧代-1，3, 2-二氧磯雜環己燒的使用量大于或等于拆分劑總 摩爾數的一半，助拆分劑（+) -4- (2-氯苯基）-2-哲基-5, 5-二甲基-2-氧代-1，3, 2-二氧 磯雜環己燒的使用量小于或等于拆分劑總摩爾數的一半。
[0015] 所述的醇溶液選自C1-C4的醇溶液。優選的，為甲醇、己醇、異丙醇或叔了醇中的 一種或兩種W上。
[0016] 所述的非對映異構體鹽的解離方法為下述兩種方式中的任一種： (1)將非對映異構體鹽溶于水中，加堿，調抑>8,采用W下兩種處理方法中任一種即 可得到： a) 采用有機溶劑萃取，減壓蒸除有機溶劑后將固體干燥，得（時-(+)-1-蒙己胺，加 酸調水層至強酸性，過濾，干燥得到回收的主拆分劑和助拆分劑； b) 繼續攬拌，析出固體，過濾，濾餅干燥，得（時-(+)-1-蒙己胺，加酸調濾液至強酸 性，過濾，干燥得到回收的主拆分劑和助拆分劑； (2)將非對映異構體鹽溶于水中，加酸調至強酸性，過濾，干燥后回收主拆分劑和助拆 分劑，將濾液加堿調至抑>8,采用W下兩種處理方法中任一種即可得到： a) 采用有機溶劑萃取，減壓蒸除有機溶劑后將固體干燥，得（時-(+)-1-蒙己胺； b) 繼續攬拌，析出固體，過濾，濾餅干燥，得（時-(+)-1-蒙己胺。
[0017] 進一步的，本發明的拆分法制備（時-(+)-1-蒙己胺的方法還包括W下步驟： (3)將步驟（1)得到的濾液經解離后得（S)-(-)-l-蒙己胺。
[0018] 更進一步的，本發明的拆分法制備（時-(+)-1-蒙己胺的方法還包括W下步驟： (4)對步驟（3)得到的（S)-(-)-l-蒙己胺進行消旋后循環套用。
[0019] 本發明中所述的酸選自無機質子酸或有機酸，所述無機質子酸選自鹽酸、硫酸或 磯酸等；所述有機酸選自醋酸等。所述的堿選自無機堿或有機堿，所述無機堿選自氨氧化 鋼、氨氧化鐘或氨水等；所述有機堿選自=己胺或己二胺等。上述酸堿的選擇是本領域技術 人員可經過非創造性的勞動獲知的，只要能適用于本發明的方法，實現本發明的方法均應 當屬于本發明保護的精神領域范圍。
[0020] 在本發明中所述的拆分劑與混旋1-蒙己胺的摩爾數比例為（1~2) :1，為約量，其 加入量可W在業內公認的誤差范圍內，本發明所述的拆分劑為1~2倍的混旋1-蒙己胺的摩 爾量的適用范圍為；在混旋1-蒙己胺中（時-(+)-1-蒙己胺和（s)-(-)-i-蒙己胺的量近似 相等。根據混旋1-蒙己胺中組成含量的不同，可W做一適應性的調整，但拆分的原理是不 變的。
[0021] 在本發明中所述的強酸性是指抑《1。
[0022] 與現有技術相比，本發明取得的有益效果為： 本發明發明人發現在一定拆分條件下，本拆分劑能夠選擇性直接拆分化巧-1-蒙己 胺，而且有較好的拆分能力，收率能夠達到90%W上，而且拆分劑幾乎不溶于水，拆分劑損 失較小，可W回收利用。基于上述試驗探索過程本發明發明人經過大量深入研究尋找到了 一種利用上述拆分劑直接拆分混旋1-蒙己胺制備（時-(+)-1-蒙己胺的方法，有效降低了 拆分劑用量，提高拆分劑的有效利用率；操作簡單；另一構型的（s)-(-)-i-蒙己胺消旋后 可再利用，有效提高了收率，有效的降低了成本。本發明操作簡單，易于工業化生產。
【附圖說明】
[0023] 圖1為混旋1-蒙己胺液相譜圖； 圖2為實施例4所得的（時-(+)-1-蒙己胺的液相譜圖； 在圖1中，保留時間為20. 120min為（S)-(-)-l-蒙己胺，保留時間為22. 590min為 佩-(+) -1-蒙己胺；在圖2中，保留時間為22. 361min為（R) -(+) -1-蒙己胺。
【具體實施方式】
[0024] 下面將結合具體實施例對本發明進行進一步詳細的說明。
[0025] 實施例1 步驟a;向2.化甲醇中加入171. 2g(1mol)混旋1-蒙己胺和237. 4g(0. 98mol) (+)-4-苯基-2-哲基-5, 5-二甲基-2-氧代-1,3, 2-二氧磯雜環己燒，5.53g(0.02mol) (+)-4-(2-氯苯基）-2-哲基-5, 5-二甲基-2-氧代-1，3, 2-二氧磯雜環己燒，加熱回流至 溶液澄清，攬拌比，冷卻析晶，過濾，用200mL甲醇洗漆濾餅，得201.4g(時-(+)-1-蒙己胺 的復鹽。